Регулиране на имунната система от Tregs

Регулаторните Т-клетки (Tregs) действат като „Спирачки“ на имунната система. Те гарантират, че имунните клетки не атакуват погрешно собствените тъкани на тялото, като по този начин предотвратяват автоимунни заболявания. Тази ключова роля на Tregs е открита от носителите на Нобелова награда за 2025 г. (Шимон Сакагучи, Мери Брънков и Фред Рамсдел) – те открили, че специални Т-клетки с повърхностния маркер CD25 (и ключовия фактор FOXP3), известни като Tregs, потискат автоагресивните имунни клетки. При нормални условия това е жизненоважно, защото без функциониращи Tregs, тежки автоимунни реакции могат да възникнат дори в детска възраст.

Раковите клетки обаче използват това „Миротворци“ В тяхна полза: Туморите привличат и активират Tregs, като по този начин увеличават собствения имунен отговор на организма. Клетки убийци ще бъде забавено. Раковите клетки буквално се крият зад Tregs.да избегнат имунната система. Следователно съвременните терапии се опитват да освободят тези спирачки в туморната среда. „При лечението на рак фокусът е върху потискането или унищожаването на Tregs, така че имунната система да може да атакува злокачествените клетки.“„Това обясни имунологът от Института Каролинска Мари Варен-Херлениус при получаването на Нобеловата награда. В същото време се провеждат изследвания за лекарства за борба с Treg-клетките при автоимунни заболявания или след трансплантация на органи“, добави тя. да насърчавамВ онкологията се прилага обратният подход: Целенасочено отслабване на Tregsза да могат да се възстановят собствените защитни сили на тялото Пълна газ може да се прилага срещу тумора.

Естествени полифеноли като имунологична помощ

Констатациите за Tregs предизвикаха интензивно търсене на активни вещества, които могат да повлияят на тези клетки. В допълнение към моноклоналните антитела или подходите на генното инженерство, естествените вещества също излизат на преден план. Полифеноли – група съставки на растителна основа, които включват u.aконкретен Антиоксиданти Те включват тези, получени от зелен чай, грозде или плодове – а именно тези, които проявяват забележителни имуномодулиращи ефекти. Три важни примера са: Епикалциево-гипогликемични (EGCG), Ресвератрол и КверцетинТези вещества сами по себе си не са лекарства за рак, но биха могли да бъдат. съпътстващ в Имуноонкология да бъдат полезни. Изглежда, че са способни да да повлияят на баланса на имунната система – понякога я потискайки, понякога ускорявайки – в зависимост от нуждатаВ контекста на контрола на туморите е особено интересно, че те се използват в лабораторни и първоначални клинични проучвания. намаляване на броя или ефекта на Tregs и едновременно с това укрепват имунните клетки, борещи се с туморите. Следното обяснява как действат тези полифеноли и как биха могли да бъдат използвани – въз основа на новите открития на носителите на Нобелова награда.

EGCG – Екстракт от зелен чай с анти-Treg ефект

EGCG (епигалокатехин галат) е най-важният полифенол в зеления чай. Зеленият чай отдавна се смята за здравословен. u.a...поради антиоксидантните и противовъзпалителни свойства. Последните проучвания показват, че EGCG също така влияе положително върху имунната система в туморната средаКазано по-просто, EGCG може да помогне за укрепване на имунната система. по-малко спирачки става.

В клинично проучване с пациенти с левкемия (хронична лимфоцитна левкемия) е наблюдавано, че екстракт от зелен чай (богат на EGCG) значително намалява броя на Treg клетките в кръвта. намаленВ същото време, два ключови сигнала, които Treg-тата обикновено използват за потискане на имунния отговор, намаляха: Интерлевкин-10 (IL-10) и TGF-β[7]Подобни резултати са показани в друго проучване на пациенти с остра миелоидна левкемия, които са приемали полифеноли от зелен чай в продължение на няколко месеца: Честотата на Tregs намаля, като същевременно е по-активен Т-клетки убийци (CD8⁺) естествени клетки убийци бяха демонстративно[8]Това предполага, че EGCG е вид Разгръщане Противотуморният имунен компонент прави това чрез разхлабване на индуцираната от Treg спирачка.

Тези ефекти се наблюдават и при животински модели. В миши модел на рак на кожата (меланом), лечението с EGCG е довело до туморни клетки, експресиращи по-малко PD-L1 – PD-L1 е… Протеин „Дрехи“ с които туморите се крият от имунни атаки. Освен това Броят на имуносупресивните Treg клетки в туморната тъкан намаля., което позволи на изтощените цитотоксични Т-клетки да възобновят функцията си за убиване на тумори[9]Като цяло, тези проучвания показват, че EGCG Целенасочено отслабване на Tregs и може да намали тяхното инхибиращо влияние[9][10].

Важни ефекти на EGCG върху тумори (примери от проучвания):

· Екстракт от зелен чай (с високо съдържание на EGCG) намалява броя на циркулиращите Treg при пациенти с левкемия и едновременно с това понижава нивата на инхибиторните вещества IL-10 и TGF-β, освобождавани от Treg.[7].

· В друга група пациенти (левкемия), EGCG е довел до по-малко Tregs както и по-активни клетки убийциСъотношението на цитотоксичните CD8 Т клетки към NK клетките с активен профил се е увеличило.[8].

· В миши модел (меланом) EGCG блокира важен механизъм за избягване на имунната система. Туморът: Туморните клетки произвеждат по-малко PD-L1 и значително по-малко Treg инфилтрират туморната тъкан. В резултат на това собствените Т-клетки убийци на организма са в състояние отново да унищожават туморните клетки по-ефективно.[9].

Тези резултати показват, че EGCG като естествен „имуностимулатор“ адювант Може да се използва. След това ще се прилага заедно с конвенционалните терапии за рак, за да се подпомогне имунната система – чрез освобождаване на свързаната с тумора имунна спирачка (Tregs) и засилване на атаката на имунните клетки.[10]Важно е да се отбележи, че зеленият чай и EGCG обикновено се понасят добре и имат малко известни сериозни странични ефекти, което улеснява използването им в клинични изпитвания.

Ресвератрол – полифенол от червено грозде

Ресвератролът е растителен полифенол, който се намира предимно в ципата на червеното грозде (и следователно в червеното вино). Той придоби известност като „Полезно за здравето“ вещество в червеното вино, наред с други неща, поради обсъжданите ползи за сърдечно-съдовата система и процесите на стареене. Междувременно става ясно, че ресвератролът също противотуморни и имуномодулиращи свойства притежава. В контекста на Tregs това означава: Ресвератролът може да възстанови имунния баланс на тумора в полза на Атакуващи клетки премести се.

В различни предклинични проучвания (туморни модели) е наблюдавано, че ресвератролът специфично броят на Tregs намаля и едновременно с това укрепва ефекторните имунни клетки. Например, при миши модели на рак на черния дроб, ресвератролът е довел и до двете CD4⁺FOXP3⁺-Tregs, както и CD8⁺CD122⁺-Tregs (специфичен Treg вариант) бяха значително намалени[11]Интересното е, че това е намалило и дела на т.нар. М2 макрофаги Това са тумор-асоциирани фагоцитни клетки, които са склонни да насърчават растежа на тумора. Успоредно с това, повече CD8⁺ Т-клетки с интерферон-γ (IFN-γ) – важна сигнализираща молекула за борба с рака – открита в тумора[11]Следователно ресвератролът превърна Имунен профил в тумора към „противораково“ действиепо-малко спирачни клетки, но повече атакуващи клетки.

Тази промяна беше съпроводена със значителни промени в веществата, предаващи имунните посланици.В третираните тумори нивата на инхибиторните цитокини намаляха. TGF-β1 и IL-10, докато провъзпалителни, противотуморни медиатори като TNF-α и IFN-γ увеличен[12]Това показва, че ефектът на ресвератрола има две нива – количествено (по-малко Tregs) и функционален (по-малко инхибитори, повече сигнали за атака).

Подобни резултати са постигнати в модел на меланом (рак на кожата при мишки): приложението на ресвератрол разхлабва туморните „спирачки“ – измерено чрез значително намаляване на TGF-β – и Броят на Treg клетките (идентифицирани като CD4⁺CD25⁺ клетки) е намален.[13]Дори при трудни условия, z.BПо време на лъчетерапия е доказано, че производно на ресвератрол (HS-1793) има ефект върху модел на рак на гърдата. допълнително намаляване на броя на Tregs и е успял да потисне производството на IL-10 и TGF-β (т.е. имуносупресивните фактори).[14].

Акценти от изследванията върху имунологичните ефекти на ресвератрола:

· В миши модели на рак на черния дроб Ресвератролът значително намалява популацията на Treg клетките.В същото време, броят на М2 туморни макрофаги (които насърчават растежа на тумора), докато активните CD8⁺ Т-клетки убийци произвеждат повишени количества IFN-γ – индикация за засилен противотуморен имунитет.[11]Освен това, инхибиторните цитокини в тумора (TGF-β1, IL-10) бяха значително намалени, докато възпалителните медиатори като TNF-α се увеличиха.[12].

· В модел на меланом при мишки, ресвератролът е довел до по-малко имуносупресивни сигналиТуморната тъкан показва по-ниски нива на TGF-β, а популацията на Tregs (CD4⁺CD25⁺) намалява.[13].

· Установено е, че аналог на ресвератрол (HS-1793) е ефективен в комбинация с лъчетерапия. допълнително намаляват Tregs и инхибират освобождаването на IL-10 и TGF-β.Това частично обърна индуцираната от радиация имуносупресия в модел на тумор на гърдата.[14].

По този начин ресвератролът проявява голям потенциал като имуномодулатор в туморния контекст. Чрез потискане на Tregs и други имуносупресивни клетки (като M2 макрофаги) Той обръща имунологичния „микроклимат“ на тумора. – далеч от толерантност, към атака[15]Прави впечатление, че тези ефекти са наблюдавани по подобен начин при различни видове тумори (рак на черния дроб, рак на кожата, рак на гърдата), което предполага общ механизъм. Въпреки че повечето данни идват от животински модели, те предоставят ясна биологична основа. Обосновка: Ресвератролът може да служи като допълнително средство при лечението на рак., за стимулиране на имунната система. Поради естествения си произход и ниската си токсичност, той би бил идеален като допълнение към съществуващите терапии – особено след като има разнообразни мишени (сигнални пътища като STAT3, типове имунни клетки като Tregs и макрофаги) Убиване на няколко заека с един куршум можеше.

Кверцетин – растителен флавоноид с двойно действие

Кверцетинът е широко разпространен полифенол (флавоноид), който се среща в много плодове и зеленчуци (z.B(Ябълки, лук, горски плодове). Известен е със своите антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти. В имуноонкологията кверцетинът привлича внимание, защото... Има двоен ефектОт една страна, може да отслаби имуносупресивните механизми (като Tregs), а от друга, да засили директните защитни сили срещу тумора.

Схематично представяне с кверцетин като пример: Кверцетин (зелена молекула) влияе върху имунната среда на тумора чрез блокирани инхибиторни сигнали (сини линии) и Активиране на защитни сигнали (червени стрелки). Първо, кверцетинът инхибира провъзпалителните каскади, като например IL-6 → JAK2 → STAT3, които обикновено индуцират Tregs, IL-10 и PD-L1[16]Чрез това Туморните клетки произвеждат по-малко PD-L1 („камуфлажен сигнал“) и Tregs и IL-10 са намалени. – така спирачките на имунната система се отпускат. Второ насърчава Кверцетин чрез други пътища (z.B. чрез повлияване на CD47/PDK1 сигналите) Трансформация на макрофагите във „военна форма“ на M1 и стимулира CD8⁺ Т-клетките. Повече M1 макрофаги, борещи се с тумори, повече цитотоксични Т-клетки и повишено освобождаване на IL-2 и IFN-γ. са резултатът[16]В обобщение, кверцетинът измества баланса в тумора от потискане към активна имунна защита.

Проучвания в моделни системи показват, че тези механизми не са просто теоретични: В миши модел на рак на гърдата (тройно негативен карцином на гърдата, 4T1), кверцетинът е накарал локалната имунна система да стане значително по-агресивна срещу тумора. Измерени са измервания. повишени нива на IL-2 и IFN-γ – както вещества-транспортни средства, които активират Т-клетките, така и NK клетките – както и намаляване на IL-10, имуносупресивния цитокин на Tregs[17]Установено е също, че повече CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки в тумора, по-специално увеличение на активните клетки убийци, и едновременно по-малко Дърводелци[17]Също така естествени клетки убийци (NK) е инфилтрирал тумора по-обширно[18]Тази промяна в полза на ефекторните клетки е в съответствие с молекулярните ефекти на кверцетина, споменати по-горе.

Изследователите също така успяха да идентифицират точния сигнален път, чрез който кверцетинът потиска образуването на Tregs: Той блокира пътя на IL-6/JAK2/STAT3, който е хронично активиран в много тумори и обикновено стимулира образуването на Tregs и освобождаването на IL-10[19]Това блокиране също лишава туморните клетки от важен механизъм за бягство – PD-L1 експресия е намален, което означава, че туморните клетки са по-малко способни да се скрият от Т-клетките убийци.[16]Освен това, кверцетинът влияе върху вродени Имунна защита в тумора: Инхибира образуването на тумор-промотиращи М2 макрофаги (u.a. чрез инхибиране на веществото-месионер CXCL8) и поддържа Набиране или активиране на M1 фагоцити, които атакуват тумора[20][21]Като цяло, кверцетинът помага туморната тъкан да стане по-достъпна за имунната система. "горещо" да се направи – от имунологичен „студено“, скритият тумор се превръща във видима цел, която може да бъде разпозната и преборена от имунните клетки.[21][16].

Ключови открития относно кверцетина в имунологията на рака:

· В модел на агресивен рак на гърдата, кверцетинът е увеличил концентрацията на имуноактивиращ Вещества за комуникация Интерлевкин-2 и Интерферон-γ, докато то имуносупресивно фактор ИЛ-10 понижено. Това беше съпроводено с Увеличение на активните CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки, както и на NK клетките в тумора и Намаляване на Treg клетките[17]Мишките, третирани с кверцетин, следователно са имали значително по-устойчива туморна имунна система като нелекуван.

· Кверцетин Той специфично блокира сигналната каскада IL-6/JAK2/STAT3., което често поддържа имуносупресивна среда в туморните клетки. Това води до по-малко Трегс и IL-10 образувани и експресирани от туморните клетки по-малко PD-L1[16]На практика това означава, че туморните клетки са по-уязвими към имунна атака, тъй като „защитният балон“ от Tregs и PD-L1 се свива.

· В същото време Кверцетинът насърчава противотуморния имунен отговорУлеснява прехода на фагоцитите в Режим М1 (разрушаващ тумора) и подпомага пролиферацията и активността на цитотоксични CD8 Т клетки (повишено производство на IL-2 и IFN-γ)[16]Други инхибиторни клетки в тумора (z.B. определени миелоидни супресорни клетки) са намалени, докато естествени клетки убийци тяхната туморна защита ще бъде засилена[16].

В обобщение Кверцетинът действа като имунен пейсмейкър.Кверцетин, който пренастройва взаимодействието в туморната микросреда: от имунна толерантност към активна защита. Това прави кверцетина обещаващ кандидат като поддържаща мярка в терапията на рака.

Източници: Шимон Сакагучи, Мери Брунков &Фред Рамсдел (Нобелова награда 2025 г., откриване на Tregs); Актуални изследвания върху EGCG[7][9], Ресвератрол[11][14] и кверцетин[17][16] в имунологията на рака; както и основна информация за имунологията на рака.[6][4].

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Нобелова награда за медицина, присъдена на учени за изследвания на имунната система | Нобелови награди | The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2025/oct/06/nobel-prize-medicine-awarded-scientists-immune-system-research

[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Граници | Ролите на епигалокатехин галат в туморната микросреда, метаболитно препрограмиране и имунотерапия

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full

[11] [12] [13] [14] [15] Последни постижения в имуномодулиращите механизми на ресвератрола в туморната микросреда

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343

[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Граници | Синергична химиотерапия и имуномодулиращи ефекти на кверцетин при рак: преглед

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full