na základě
Recenze
Регуляция иммунной системы регуляторными Т-клетками (Tregs)
Регуляторные Т-клетки (Treg) действуют как «Тормоза» Регуляторные Т-клетки (Treg) играют важнейшую роль в работе иммунной системы. Они обеспечивают, чтобы иммунные клетки по ошибке не атаковали собственные ткани организма, предотвращая тем самым аутоиммунные заболевания. Эта решающая роль Treg-клеток была открыта лауреатами Нобелевской премии 2025 года (Шимоном Сакагути, Мэри Брунков и Фредом Рамсделлом) – они обнаружили, что особые Т-клетки с поверхностным маркером CD25 (и ключевым фактором FOXP3), известные как Treg-клетки, подавляют аутоагрессивные иммунные клетки. В нормальных условиях это жизненно важно, поскольку без функционирующих Treg-клеток тяжелые аутоиммунные реакции могут возникать даже в детском возрасте.
Однако раковые клетки этим пользуются. «Миротворцы» К их преимуществу: опухоли привлекают и активируют регуляторные Т-клетки, тем самым усиливая собственный иммунный ответ организма. Клетки-убийцы это замедлится. Раковые клетки буквально прячутся за регуляторными Т-клетками., чтобы избежать воздействия иммунной системы. Поэтому современные методы лечения направлены на снятие этих ограничений в опухолевой среде. «В лечении рака основное внимание уделяется подавлению или уничтожению регуляторных Т-клеток, чтобы иммунная система могла атаковать злокачественные клетки»., Иммунолог Каролинского института Мари Варен-Херлениус объяснила это по случаю вручения Нобелевской премии. В то время как проводятся исследования лекарственных препаратов для лечения регуляторных Т-клеток (Treg) при аутоиммунных заболеваниях или после трансплантации органов, продвигать, В онкологии применяется противоположный подход: Целенаправленное ослабление регуляторных Т-клеток, чтобы можно было восстановить собственные защитные силы организма. Полный газ может применяться против опухоли.
Природные полифенолы как средство для укрепления иммунитета
Открытия, касающиеся регуляторных Т-клеток (Tregs), спровоцировали интенсивный поиск активных веществ, способных воздействовать на эти клетки. Помимо моноклональных антител или методов генной инженерии, в центре внимания также оказываются природные вещества. Полифенолы – группа растительных ингредиентов, в которую входят u.a. особый Антиоксиданты К ним относятся вещества, полученные из зеленого чая, винограда или фруктов, а именно те, которые обладают выраженным иммуномодулирующим действием. Три ярких примера: ЭГКГ, Ресвератрол и Кверцетин. Эти вещества сами по себе не являются лекарством от рака, но могут его вылечить. сопровождающий в Иммуноонкология Они могут помочь. Кажется, они способны на это. Влиять на баланс иммунной системы – иногда подавляя её, иногда ускоряя – в зависимости от необходимости.. В контексте борьбы с опухолями особенно интересно то, что они используются в лабораторных и начальных клинических исследованиях. уменьшить количество или эффект регуляторных Т-клеток и одновременно могут укреплять иммунные клетки, борющиеся с опухолями. Ниже объясняется, как действуют эти полифенолы и как их можно использовать — на основе новых открытий, отмеченных Нобелевской премией.
EGCG – экстракт зеленого чая с анти-Treg эффектом
ЭПГГ (эпигаллокатехин галлат) — наиболее важный полифенол в зеленом чае. Зеленый чай издавна считается полезным для здоровья. u.a. благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным свойствам.Недавние исследования показывают, что EGCG также положительно влияет на иммунную систему в опухолевой среде. Проще говоря, EGCG может помочь укрепить иммунную систему. меньше тормозов становится.
В клиническом исследовании с участием пациентов с лейкемией (хроническим лимфоцитарным лейкозом) было установлено, что экстракт зеленого чая (богатый EGCG) значительно снижает количество Treg-клеток в крови. уменьшенный. Одновременно с этим снизились два ключевых сигнала, которые регуляторные Т-клетки обычно используют для подавления иммунного ответа: Интерлейкин-10 (IL-10) и TGF-β[7]. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании пациентов с острым миелоидным лейкозом, принимавших полифенолы зеленого чая в течение нескольких месяцев: Частота встречаемости регуляторных Т-клеток снизилась., при этом более активный Т-клетки-киллеры (CD8⁺) естественные клетки-киллеры были доказано[8]. Это позволяет предположить, что EGCG является одним из типов Высвобождая Противоопухолевый иммунный компонент делает это, ослабляя тормоз, создаваемый регуляторными Т-клетками.
Эти эффекты также наблюдаются в экспериментах на животных. В мышиной модели рака кожи (меланомы) лечение EGCG привело к снижению экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках – PD-L1 является Белок «Одежды» с помощью которых опухоли скрываются от атак иммунной системы.Кроме того Количество иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток в опухолевой ткани уменьшилось., что позволило истощенным цитотоксическим Т-клеткам возобновить свою противоопухолевую функцию.[9]. В целом, эти исследования показывают, что EGCG Целенаправленное ослабление регуляторных Т-клеток и могут уменьшить их сдерживающее влияние[9][10].
Важные эффекты EGCG на опухоли (примеры из исследований):
· Экстракт зеленого чая (с высоким содержанием EGCG) снизил количество циркулирующих регуляторных Т-клеток у пациентов с лейкемией и одновременно уменьшил уровни ингибирующих сигнальных веществ IL-10 и TGF-β, высвобождаемых регуляторными Т-клетками.[7].
· В другой группе пациентов (с лейкемией) применение EGCG привело к меньше регуляторных Т-клеток а также более активных клеток-киллеров: Повысилось соотношение цитотоксических CD8 Т-клеток к NK-клеткам с активным профилем.[8].
· В мышиной модели (меланома) EGCG блокировал важный механизм уклонения от иммунного ответа. Опухоль: Опухолевые клетки стали вырабатывать меньше PD-L1, и значительно меньше регуляторных Т-клеток проникло в опухолевую ткань. В результате собственные Т-клетки-киллеры организма смогли более эффективно уничтожать опухолевые клетки.[9].
Эти результаты позволяют предположить, что EGCG является натуральный вспомогательный компонент для укрепления иммунитета Его можно было бы использовать. Затем его можно было бы применять наряду с традиционными методами лечения рака для поддержки иммунной системы — путем снятия связанного с опухолью иммунного тормоза (Treg-клеток) и усиления атаки иммунных клеток.[10]. Важно отметить, что зеленый чай и EGCG, как правило, хорошо переносятся и имеют мало известных серьезных побочных эффектов, что облегчает их использование в клинических исследованиях.
Ресвератрол – полифенол, содержащийся в красном винограде.
Ресвератрол — это растительный полифенол, содержащийся преимущественно в кожице красного винограда (и, следовательно, в красном вине). Он получил известность как «Здоровое» вещество в красном вине, В частности, благодаря обсуждаемым преимуществам для сердечно-сосудистой системы и процессов старения. Между тем, становится ясно, что ресвератрол также противоопухолевые и иммуномодулирующие свойства Обладает. В контексте регуляторных Т-клеток это означает: ресвератрол может восстановить иммунный баланс опухоли в пользу атакующие ячейки двигаться.
В различных доклинических исследованиях (на моделях опухолей) было установлено, что ресвератрол специфически оказывает именно такое действие. количество регуляторных Т-клеток уменьшилось и одновременно усиливает эффекторные иммунные клетки. Например, в моделях рака печени на мышах ресвератрол приводил к обоим эффектам. CD4⁺FOXP3⁺-Treg-клетки, а также CD8⁺CD122⁺-Treg-клетки (специфический вариант Treg) были значительно снижены[11]. Примечательно, что это также привело к снижению доли так называемых Макрофаги М2 Это ассоциированные с опухолью фагоцитарные клетки, которые, как правило, способствуют росту опухоли. Параллельно с этим, больше CD8⁺ Т-клеток с интерфероном-γ (IFN-γ) – важная сигнальная молекула, борющаяся с раком, – обнаруживается в опухоли.[11]. Таким образом, ресвератрол изменил Иммунный профиль опухоли ориентирован на «противораковые» процессы.: Меньше тормозных ячеек, но больше атакующих.
Это изменение сопровождалось значительными сдвигами в молекулах иммунной сигнализации. В обработанных опухолях снизился уровень ингибирующих цитокинов. TGF-β1 и IL-10, в то время как провоспалительные, неблагоприятные для опухоли медиаторы, такие как ФНО-α и ИФН-γ повысился[12]. Это показывает, что действие ресвератрола имеет два уровня – количественно (меньше регуляторных Т-клеток) и функциональный (меньше ингибиторов, больше сигналов атаки).
Аналогичные результаты были получены на модели меланомы (рак кожи у мышей): введение ресвератрола ослабило «тормоза» опухоли – о чем свидетельствует значительное снижение уровня TGF-β – и Количество регуляторных Т-клеток (идентифицированных как клетки CD4⁺CD25⁺) уменьшилось.[13]. Даже в сложных условиях, z.B. В ходе лучевой терапии было показано, что производное ресвератрола (HS-1793) оказывает воздействие на модель рака молочной железы. дальнейшее сокращение количества регуляторных Т-клеток и смог подавить выработку ИЛ-10 и ТГФ-β (т.е. иммуносупрессивных факторов).[14].
Основные результаты исследований иммунологического действия ресвератрола:
· В моделях рака печени на мышах Ресвератрол значительно снизил популяцию Т-регуляторных клеток.. В то же время, количество Макрофаги опухоли М2 (которые способствуют росту опухоли), в то время как активные CD8⁺ Т-клетки-киллеры продуцируют повышенное количество ИФН-γ, что свидетельствует об усилении противоопухолевого иммунитета.[11]. Кроме того, уровень ингибирующих цитокинов в опухоли (TGF-β1, IL-10) значительно снизился, в то время как уровень воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, повысился.[12].
· В экспериментальной модели меланомы на мышах ресвератрол привел к... меньше иммуносупрессивных сигналов: В опухолевой ткани наблюдалось снижение уровня TGF-β и уменьшение популяции регуляторных Т-клеток (CD4⁺CD25⁺).[13].
· Было установлено, что аналог ресвератрола (HS-1793) эффективен в сочетании с лучевой терапией. дополнительно снижают количество регуляторных Т-клеток и подавляют высвобождение ИЛ-10 и ТГФ-β.. Это частично обратило вспять вызванное радиацией подавление иммунитета в модели опухоли молочной железы.[14].
Таким образом, ресвератрол проявляет огромный потенциал в качестве иммуномодулятора в контексте опухолей.Путем подавления регуляторных Т-клеток и других иммунодепрессивных клеток (таких как макрофаги M2). Это изменяет иммунологический «микроклимат» опухоли. – от толерантности к нападению[15]. Примечательно, что эти эффекты наблюдались аналогичным образом при различных типах опухолей (рак печени, рак кожи, рак молочной железы), что предполагает наличие общего механизма. Хотя большая часть данных получена на животных моделях, они обеспечивают четкую биологическую основу. Обоснование: Ресвератрол может использоваться в качестве вспомогательного средства в терапии рака., для укрепления иммунной системы. Благодаря своему природному происхождению и низкой токсичности, он идеально подходит в качестве дополнения к существующим методам лечения, особенно учитывая его разнообразные мишени (сигнальные пути, такие как STAT3, типы иммунных клеток, такие как Treg-клетки и макрофаги). Убить сразу нескольких зайцев одним выстрелом мог.
Кверцетин – растительный флавоноид двойного действия.
Кверцетин — широко распространенный полифенол (флавоноид), содержащийся во многих фруктах и овощах.z.B. (яблоки, лук, ягоды). Он известен своими антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Кверцетин привлекает внимание в иммуноонкологии, поскольку он Это имеет двойной эффект.: С одной стороны, это может ослабить иммунодепрессивные механизмы (такие как регуляторные Т-клетки), а с другой — усилить прямую защиту от опухоли.
Схематическое представление на примере кверцетина: Кверцетин (зеленая молекула) влияет на иммунную среду опухоли посредством блокируются тормозящие сигналы (синие линии) и Активация сигналов защиты (красные стрелки). Во-первых, кверцетин подавляет провоспалительные каскады, такие как ИЛ-6 → ДЖАК2 → СТАТ3, которые обычно индуцируют Т-регуляторные клетки, ИЛ-10 и ПД-Л1.[16]. Благодаря этому Опухолевые клетки вырабатывают меньше PD-L1. («сигнал маскировки») и Уровень регуляторных Т-клеток (Tregs) и ИЛ-10 снижен. – таким образом, тормоза иммунной системы ослабевают. Во-вторых продвигает Кверцетин через другие пути (z.B. (воздействуя на сигналы CD47/PDK1) Трансформация макрофагов в «военную» форму М1. и стимулирует Т-клетки CD8⁺. Увеличение количества макрофагов M1, борющихся с опухолями, увеличение количества цитотоксических Т-клеток и повышение высвобождения ИЛ-2 и ИФН-γ. являются результатом[16]. В конечном итоге, кверцетин смещает баланс в опухоли от подавления к реагированию. активная иммунная защита.
Исследования на модельных системах показывают, что эти механизмы не являются просто теоретическими: в мышиной модели рака молочной железы (тройно-негативная карцинома молочной железы, 4T1) кверцетин вызывал значительное усиление агрессивности местной иммунной системы по отношению к опухоли.Один измеренный повышенные уровни ИЛ-2 и ИФН-γ – как сигнальные вещества, активирующие Т-клетки и NK-клетки, так и снижение уровня ИЛ-10, иммуносупрессивного цитокина регуляторных Т-клеток.[17]. Вместе с одним найденным более CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетки в опухоли, в частности, наблюдается увеличение количества активных клеток-киллеров, и в то же время меньше Трегс[17]. Даже естественные клетки-киллеры (NK) проникли в опухоль более обширно.[18]. Этот сдвиг в пользу эффекторных клеток согласуется с молекулярными эффектами кверцетина, упомянутыми выше.
Исследователям также удалось определить точный сигнальный путь, посредством которого кверцетин подавляет образование регуляторных Т-клеток: блокирует путь IL-6/JAK2/STAT3, который хронически активируется во многих опухолях и обычно стимулирует образование регуляторных Т-клеток и высвобождение ИЛ-10.[19]. Эта блокировка также лишает опухолевые клетки важного механизма ускользания – Экспрессия PD-L1 снижение этого показателя означает, что опухолевым клеткам становится сложнее скрываться от Т-клеток-киллеров.[16]. Кроме того, кверцетин оказывает влияние на врожденный Иммунная защита в опухоли: она подавляет образование макрофагов М2, способствующих развитию опухоли.u.a. путем ингибирования сигнального вещества CXCL8) и поддерживает Набор персонала илиАктивация фагоцитов М1, которые атакуют опухоль[20][21]. В целом, кверцетин помогает сделать опухолевую ткань более доступной для иммунной системы. "горячий" сделать – с помощью иммунологического "холодный", Скрытая опухоль становится видимой мишенью, которую могут распознать и с которой могут бороться иммунные клетки.[21][16].
Ключевые открытия, касающиеся кверцетина в иммунологии рака:
· В модели агрессивного рака молочной железы кверцетин увеличил концентрацию иммуноактивирующий Посылочные вещества Интерлейкин-2 и Интерферон-γ, в то время как оно иммуносупрессивный фактор ИЛ-10 опустили. Это сопровождалось Увеличение количества активных CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток, а также NK-клеток. в опухоли и Снижение количества Т-регуляторных клеток[17]. Таким образом, у мышей, получавших кверцетин, наблюдалось значительное снижение показателей. более устойчивая иммунная система опухоли как необработанный.
· Кверцетин Он блокирует сигнальный каскад IL-6/JAK2/STAT3., что часто поддерживает иммунодепрессивную среду в опухолевых клетках. Это приводит к меньше Регуляторные Т-клетки и ИЛ-10 формируется и экспрессируется опухолевыми клетками меньше PD-L1[16]. На практике это означает, что опухолевые клетки становятся более уязвимыми для иммунной атаки, поскольку «защитный пузырь» регуляторных Т-клеток и PD-L1 сужается.
· В то же время Кверцетин способствует развитию противоопухолевого иммунного ответа.: Это облегчает переход фагоцитов в... режим М1 (разрушает опухоли) и поддерживает пролиферацию и активность цитотоксические CD8 Т-клетки (Увеличение выработки ИЛ-2 и ИФН-γ)[16]. Другие ингибиторные клетки в опухоли (z.B. количество определенных миелоидных супрессорных клеток уменьшается, в то время как естественные клетки-киллеры их противоопухолевая защита усилится[16].
В итоге Кверцетин действует как иммунный кардиостимулятор., что перестраивает взаимодействие в микроокружении опухоли: от иммунной толерантности к активной борьбе. Это делает кверцетин перспективным кандидатом в качестве вспомогательного средства в терапии рака.
Источники: Шимон Сакагути, Мэри Брунков & Фред Рамсделл (Нобелевская премия 2025 года за открытие регуляторных Т-клеток); текущие исследования EGCG.[7][9], Ресвератрол[11][14] и кверцетин[17][16] в области иммунологии рака, а также справочная информация по иммунологии рака.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Нобелевская премия по медицине присуждена ученым за исследования иммунной системы | Нобелевские премии | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Роль эпигаллокатехин галлата в микроокружении опухоли, метаболическом перепрограммировании и иммунотерапии
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Последние достижения в изучении иммуномодулирующих механизмов ресвератрола в микроокружении опухоли.
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Синергическое химиотерапевтическое и иммуномодулирующее действие кверцетина при раке: обзор
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full