Regulacija imunskega sistema s strani Treg celic

Regulatorne celice T (Tregs) delujejo kot "Zavore" imunskega sistema. Zagotavljajo, da imunske celice pomotoma ne napadejo lastnih tkiv telesa, s čimer preprečujejo avtoimunske bolezni. To ključno vlogo Treg celic so odkrili Nobelovi nagrajenci za leto 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow in Fred Ramsdell) – ugotovili so, da posebne celice T s površinskim markerjem CD25 (in ključnim faktorjem FOXP3), znane kot Treg celice, zavirajo avtoagresivne imunske celice. V normalnih pogojih je to ključnega pomena, saj se brez delujočih Treg celic lahko hude avtoimunske reakcije pojavijo že v otroštvu.

Vendar pa rakave celice to izkoriščajo "Mirovniki" V njihovo korist: Tumorji privlačijo in aktivirajo Treg celice, s čimer povečajo telesni imunski odziv. Celice ubijalke bo upočasnjeno. Rakave celice se dobesedno skrivajo za Treg celicami.da se izognejo imunskemu sistemu. Sodobne terapije zato poskušajo sprostiti te zavore v tumorskem okolju. "Pri zdravljenju raka je poudarek na zmanjšanju ali uničenju Treg celic, tako da lahko imunski sistem napade maligne celice."»To je pojasnila imunologinja z inštituta Karolinska Marie Wahren-Herlenius ob prejemu Nobelove nagrade. Medtem ko potekajo raziskave zdravil za boj proti Treg celicam v primerih avtoimunskih bolezni ali po presaditvi organov,« je dodala. promoviratiV onkologiji se uporablja nasproten pristop: Ciljno oslabitev Tregsovda se lahko obnovijo lastne obrambne sposobnosti telesa Poln plin se lahko daje proti tumorju.

Naravni polifenoli kot imunološka pomoč

Odkritja o Treg celicah so sprožila intenzivno iskanje aktivnih snovi, ki lahko vplivajo na te celice. Poleg monoklonskih protiteles ali pristopov genskega inženiringa se v ospredje postavljajo tudi naravne snovi. Polifenoli – skupina sestavin rastlinskega izvora, ki vključuje u.aposeben Antioksidanti Mednje spadajo tisti, pridobljeni iz zelenega čaja, grozdja ali sadja – in sicer tisti, ki kažejo izjemne imunomodulatorne učinke. Trije pomembni primeri so: EGCG, Resveratrol in KvercetinTe snovi same po sebi niso zdravilo za raka, vendar bi lahko bile. spremljevalni v Imunoonkologija biti v pomoč. Zdi se, da so sposobni vplivati ​​na ravnovesje imunskega sistema – včasih ga zavirati, včasih pospeševati – odvisno od potrebeV kontekstu nadzora tumorjev je še posebej zanimivo, da se uporabljajo v laboratorijskih in začetnih kliničnih študijah. zmanjšati število ali učinek Tregov in hkrati krepijo imunske celice, ki se borijo proti tumorjem. V nadaljevanju je pojasnjeno, kako ti polifenoli delujejo in kako bi jih lahko uporabili – na podlagi novih ugotovitev Nobelove nagrade.

EGCG – izvleček zelenega čaja z anti-Treg učinkom

EGCG (epigalokatehin galat) je najpomembnejši polifenol v zelenem čaju. Zeleni čaj že dolgo velja za zdravega. u.a...zaradi svojih antioksidativnih in protivnetnih lastnosti. Nedavne študije zdaj kažejo, da EGCG pozitivno vpliva tudi na imunski sistem v tumorskem okoljuPreprosto povedano, EGCG lahko pomaga okrepiti imunski sistem. manj zaviran postane.

V klinični študiji z bolniki z levkemijo (kronično limfocitno levkemijo) so opazili, da je izvleček zelenega čaja (bogat z EGCG) znatno zmanjšal število Treg v krvi. zmanjšanoHkrati sta se zmanjšala dva ključna signala, ki ju Treg celice običajno uporabljajo za zaviranje imunskega odziva: Interlevkin-10 (IL-10) in TGF-β[7]Podobne rezultate so pokazali tudi v drugi študiji bolnikov z akutno mieloično levkemijo, ki so več mesecev jemali polifenole zelenega čaja: Pogostost Tregov se je zmanjšala, hkrati pa bolj aktiven Ubijalske celice T (CD8⁺) naravne celice ubijalke so bili dokazljivo[8]To kaže, da je EGCG vrsta Sproščanje Protitumorska imunska komponenta to doseže z sproščanjem zavore, ki jo povzročajo Treg-ji.

Te učinke opažajo tudi pri živalskih modelih. V mišjem modelu kožnega raka (melanoma) je zdravljenje z EGCG povzročilo, da so tumorske celice izražale manj PD-L1 – PD-L1 je ... Beljakovine "Oblačila" s katerimi se tumorji skrivajo pred imunskimi napadi. ​​Poleg tega Število imunosupresivnih Treg celic v tumorskem tkivu se je zmanjšalo., kar je izčrpanim citotoksičnim celicam T omogočilo, da so ponovno prevzele svojo funkcijo uničevanja tumorjev[9]Na splošno te študije kažejo, da EGCG Ciljno oslabitev Tregsov in lahko zmanjša njihov zaviralni vpliv[9][10].

Pomembni učinki EGCG pri tumorjih (primeri iz študij):

· Izvleček zelenega čaja (z visoko vsebnostjo EGCG) je zmanjšal število Treg celic v krvnem obtoku pri bolnikih z levkemijo in hkrati znižal raven inhibitornih prenašalcev snovi IL-10 in TGF-β, ki jih sproščajo Treg celice.[7].

· V drugi skupini bolnikov (levkemija) je EGCG povzročil manj Tregov kot tudi bolj aktivne celice ubijalkeRazmerje med citotoksičnimi celicami CD8 T in celicami NK z aktivnim profilom se je povečalo.[8].

· V mišjem modelu (melanom) EGCG je blokiral pomemben mehanizem izogibanja imunskemu sistemu. Tumor: Tumorske celice so proizvajale manj PD-L1 in v tumorsko tkivo se je infiltriralo bistveno manj Treg celic. Posledično so lahko telesne celice T ubijalke ponovno učinkoviteje uničile tumorske celice.[9].

Ti rezultati kažejo, da EGCG kot naravni adjuvant za "krepitev imunskega sistema" Lahko bi ga uporabili. Nato bi ga dajali skupaj s konvencionalnimi terapijami za zdravljenje raka za podporo imunskemu sistemu – s sproščanjem tumorsko povezane imunske zavore (Tregs) in krepitvijo napada imunskih celic.[10]Pomembno je, da se zeleni čaj in EGCG na splošno dobro prenašata in imata malo znanih resnih stranskih učinkov, kar olajša njuno uporabo v kliničnih preskušanjih.

Resveratrol – polifenol iz rdečega grozdja

Resveratrol je rastlinski polifenol, ki ga najdemo predvsem v lupini rdečega grozdja (in zato v rdečem vinu). Pridobil je veljavo kot Snov, ki »krepi zdravje«, v rdečem vinu, med drugim zaradi omenjenih koristi za srčno-žilni sistem in procese staranja. Medtem postaja jasno, da resveratrol tudi protitumorske in imunomodulatorne lastnosti ima. V kontekstu Tregs to pomeni: Resveratrol lahko obnovi imunsko ravnovesje tumorja v korist Napadalske celice premakniti se.

V različnih predkliničnih študijah (modeli tumorjev) je bilo ugotovljeno, da resveratrol specifično število Tregov se je zmanjšalo in hkrati krepi efektorske imunske celice. Na primer, pri mišjih modelih raka jeter je resveratrol povzročil oboje CD4⁺FOXP3⁺-Tregs kot tudi CD8⁺CD122⁺-Tregs (specifična varianta Treg) so bile znatno zmanjšane[11]Zanimivo je, da se je s tem zmanjšal tudi delež tako imenovanih Makrofagi M2 To so s tumorjem povezane fagocitne celice, ki spodbujajo rast tumorja. Vzporedno s tem več celic CD8⁺ T z interferonom-γ (IFN-γ) – pomembna signalna molekula za boj proti raku – najdena v tumorju[11]Resveratrol je zato obrnil Imunski profil tumorja proti "protirakavemu" delovanju: manj zavornih celic, vendar več napadalnih celic.

To spremembo so spremljale znatne spremembe v snoveh imunskih prenašalcev.V zdravljenih tumorjih so se ravni inhibitornih citokinov zmanjšale. TGF-β1 in IL-10, medtem ko provnetni, protitumorski mediatorji, kot so TNF-α in IFN-γ povečano[12]To kaže, da ima resveratrol učinek na dveh ravneh – kvantitativno (manj Tregov) in funkcionalno (manj inhibitorjev, več signalov napada).

Podobni rezultati so bili doseženi v modelu melanoma (kožni rak pri miših): dajanje resveratrola je sprostilo tumorske "zavore" – merjeno z znatnim zmanjšanjem TGF-β – in Število Treg celic (identificiranih kot celice CD4⁺CD25⁺) se je zmanjšalo.[13]Tudi v težkih razmerah, z.BMed radioterapijo se je pokazalo, da ima derivat resveratrola (HS-1793) učinek na model raka dojke. dodatno zmanjšati število Tregov in je bil sposoben zavreti nastajanje IL-10 in TGF-β (tj. imunosupresivnih faktorjev).[14].

Raziskave o imunoloških učinkih resveratrola:

· V mišjih modelih raka jeter Resveratrol je znatno zmanjšal populacijo Treg celic.Hkrati je število Tumorski makrofagi M2 (ki spodbujajo rast tumorja), medtem ko aktivne celice ubijalke CD8⁺ T proizvajajo povečane količine IFN-γ – kar kaže na okrepljeno protitumorsko imunost.[11]Poleg tega so se inhibitorni citokini v tumorju (TGF-β1, IL-10) znatno zmanjšali, medtem ko so se vnetni mediatorji, kot je TNF-α, povečali.[12].

· V modelu melanoma na miših je resveratrol povzročil manj imunosupresivnih signalovTumorsko tkivo je pokazalo nižje ravni TGF-β, populacija Treg celic (CD4⁺CD25⁺) pa se je zmanjšala.[13].

· Ugotovljeno je bilo, da je analog resveratrola (HS-1793) učinkovit v kombinaciji z radioterapijo. dodatno zmanjšajo število Treg in zavirajo sproščanje IL-10 in TGF-β.To je delno obrnilo imunosupresijo, ki jo je povzročilo sevanje, v modelu tumorja dojke.[14].

Resveratrol tako kaže velik potencial kot imunomodulator v kontekstu tumorja. Z zaviranjem Treg celic in drugih imunosupresivnih celic (kot so makrofagi M2) Obrne imunološko "mikroklimo" tumorja. – stran od tolerance, proti napadu[15]Omeniti velja, da so bili ti učinki podobno opaženi pri različnih vrstah tumorjev (rak jeter, kožni rak, rak dojke), kar kaže na splošen mehanizem. Čeprav večina podatkov izvira iz živalskih modelov, zagotavljajo jasno biološko osnovo. Utemeljitev: Resveratrol bi lahko služil kot dodatno sredstvo pri zdravljenju raka., za krepitev imunskega sistema. Zaradi svojega naravnega izvora in nizke toksičnosti bi bil idealen kot dopolnilo obstoječim terapijam – še posebej, ker ima raznolike tarče (signalne poti, kot je STAT3, tipe imunskih celic, kot so Treg in makrofagi) Ubiti več muh na en mah bi lahko.

Kvercetin – rastlinski flavonoid z dvojnim delovanjem

Kvercetin je razširjen polifenol (flavonoid), ki ga najdemo v številnih vrstah sadja in zelenjave (z.B(Jabolka, čebula, jagodičevje). Znan je po svojih antioksidativnih in protivnetnih učinkih. V imunoonkologiji kvercetin pritegne pozornost, ker ... Ima dvojni učinekPo eni strani lahko oslabi imunosupresivne mehanizme (kot so Treg celice), po drugi strani pa okrepi neposredno obrambo proti tumorju.

Shematski prikaz na primeru kvercetina: Kvercetin (zelena molekula) vpliva na imunsko okolje tumorja zaviralni signali blokirani (modre črte) in Aktiviranje obrambnih signalov (rdeče puščice). Prvič, kvercetin zavira provnetne kaskade, kot so IL-6 → JAK2 → STAT3, ki običajno inducirajo Treg, IL-10 in PD-L1[16]Skozi to Tumorske celice proizvajajo manj PD-L1 („kamuflažnim signalom“) in Število Treg celic in IL-10 se zmanjša. – tako se zavore imunskega sistema sprostijo. Drugič spodbuja Kvercetin preko drugih poti (z.B... z vplivanjem na signale CD47/PDK1) Preobrazba makrofagov v "vojno obliko" M1 in stimulira celice CD8⁺ T. Več makrofagov M1, ki se borijo proti tumorjem, več citotoksičnih celic T in povečano sproščanje IL-2 in IFN-γ. so rezultat[16]Skratka, kvercetin premakne ravnovesje v tumorju stran od supresije proti aktivna imunska obramba.

Študije na modelnih sistemih kažejo, da ti mehanizmi niso zgolj teoretični: v mišjem modelu raka dojke (trojno negativni karcinom dojke, 4T1) je kvercetin povzročil, da je lokalni imunski sistem postal bistveno agresivnejši proti tumorju. Meritve so bile opravljene. povišane ravni IL-2 in IFN-γ – tako prenašalnih snovi, ki aktivirajo celice T kot celice NK – kot tudi zmanjšanje IL-10, imunosupresivnega citokina Tregs[17]Ugotovljeno je bilo tudi, da več CD4⁺ in CD8⁺ T-celice v tumorju, zlasti povečanje aktivnih celic ubijalk, in hkrati manj Tregi[17]Tudi naravne celice ubijalke (NK) je tumor bolj infiltriral[18]Ta premik v korist efektorskih celic je skladen z zgoraj omenjenimi molekularnimi učinki kvercetina.

Raziskovalci so prav tako lahko identificirali natančno signalno pot, po kateri kvercetin zavira nastanek Treg celic: blokira pot IL-6/JAK2/STAT3, ki je kronično aktiviran v mnogih tumorjih in običajno spodbuja nastanek Treg celic in sproščanje IL-10[19]Ta blokada tumorskim celicam odvzame tudi pomemben mehanizem pobega – Izražanje PD-L1 je zmanjšana, kar pomeni, da se tumorske celice manj skrivajo pred celicami T-ubijalkami.[16]Poleg tega kvercetin vpliva na prirojena Imunska obramba v tumorju: Zavira nastajanje makrofagov M2, ki spodbujajo nastanek tumorja (u.a... z zaviranjem prenašalca snovi CXCL8) in podpira Rekrutiranje ali aktivacija fagocitov M1, ki napadajo tumor[20][21]Na splošno kvercetin pomaga, da je tumorsko tkivo bolj dostopno imunskemu sistemu. "vroče" narediti – iz imunološkega "mrzlo", skriti tumor postane vidna tarča, ki jo imunske celice lahko prepoznajo in se proti njej borijo.[21][16].

Ključne ugotovitve o kvercetinu v imunologiji raka:

· V modelu agresivnega raka dojke je kvercetin povečal koncentracijo imunsko aktivirajoče Snovi za prenos informacij Interlevkin-2 in Interferon-γ, medtem ko je imunosupresivno faktor IL-10 znižano. To je spremljalo Povečanje števila aktivnih celic CD4⁺ in CD8⁺ T ter celic NK v tumorju in Zmanjšanje števila Treg celic[17]Miši, zdravljene s kvercetinom, so zato imele znatno bolj odporen imunski sistem proti tumorju kot neobdelano.

· Kvercetin Specifično blokira signalno kaskado IL-6/JAK2/STAT3., ki pogosto vzdržuje imunosupresivno okolje v tumorskih celicah. To vodi do manj Treg in IL-10 ki jih tvorijo in izražajo tumorske celice manj PD-L1[16]V praksi to pomeni, da so tumorske celice bolj ranljive za imunski napad, saj se "zaščitni mehurček" Treg in PD-L1 skrči.

· Hkrati Kvercetin spodbuja protitumorski imunski odzivOlajša prehod fagocitov v Način M1 (uničuje tumorje) in podpira proliferacijo in aktivnost citotoksične celice CD8 T (povečana proizvodnja IL-2 in IFN-γ)[16]Druge inhibitorne celice v tumorju (z.B... določene mieloidne supresorske celice) so zmanjšane, medtem ko naravne celice ubijalke njihova obramba pred tumorji se bo okrepila[16].

Skratka Kvercetin deluje kot imunski spodbujevalnik.Kvercetin, ki prilagodi medsebojno delovanje znotraj tumorskega mikrookolja: stran od imunske tolerance in proti aktivni obrambi. Zaradi tega je kvercetin obetaven kandidat kot podporni ukrep pri zdravljenju raka.

Viri: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Nobelova nagrada 2025, odkritje Treg celic); Trenutne raziskave o EGCG[7][9], Resveratrol[11][14] in kvercetin[17][16] v imunologiji raka; kot tudi osnovne informacije o imunologiji raka.[6][4].

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Nobelova nagrada za medicino podeljena znanstvenikom za raziskave imunskega sistema | Nobelove nagrade | The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2025/oct/06/nobel-prize-medicine-awarded-scientists-immune-system-research

[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Meje | Vloge epigalokatehin galata v tumorskem mikrookolju, presnovnem reprogramiranju in imunoterapiji

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full

[11] [12] [13] [14] [15] Nedavni napredek na področju imunomodulatornih mehanizmov resveratrola v tumorskem mikrookolju

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343

[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Meje | Sinergistična kemoterapija in imunomodulatorni učinki kvercetina pri raku: pregled

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full