Vad är "fria radikaler"?

• En fri radikal är en atom eller molekyl med en eller flera oparade elektroner.
• Fria radikaler är mycket instabila och försöker uppnå stabilitet genom att få den nödvändiga elektronen; därför är fria radikaler mycket reaktiva.
• De reagerar med andra kemiska föreningar genom att fånga den erforderliga elektronen, vilket utlöser kedjereaktioner med bildandet av ytterligare radikaler.
• Dessa reaktioner är oreglerade och oförutsägbara – de kan i allmänhet påverka alla biologiska strukturer. & Molekyler orsakar skada
• Följande är särskilt drabbade:
  Cellkomponenter (z.B. Skada på genetiskt material i cellkärnan eller DNA)
  • Fetter (oxidation av lipoproteiner) och kolhydrater
  • Proteiner/Enzymer
  • Aminosyror som t.ex. z.B. L-cystein (glutationbyggsten)

Vad betyder "oxidation" och "reduktion"?

• En antioxidant donerar en elektron till den fria radikalen och neutraliserar den därigenom; den fria radikalen blir en "frisk" molekyl igen.
• Frigörandet av elektroner gör att antioxidanten oxideras (radikaliseras) och sedan reduceras igen, etc.

Vad är "oxidativ stress"?

• Om det finns en obalans mellan oxidation och reduktion, eller fler fria radikaler (oxidanter) än antioxidanter, kallas detta för oxidativ stress i kroppen.

Hur bildas fria radikaler?

Fria radikaler bildas både exogent (miljöfaktorer) och endogent (genom kroppens egna processer):

• Endogen:
  • Cellulär energiproduktion i mitokondrierna: I mitokondrierna reduceras syre till vatten. Denna process är dock inte fullständig: en del av det reducerade syret omvandlas till fria radikaler (föreningar av syre med väte eller kväve). För att förhindra att reaktionen mellan syre och väte producerar en explosiv gasreaktion i kroppen överförs elektronerna i flera steg – detta sker i den så kallade "andningskedjan" (elektrontransportkedjan). Denna kedja består av flera sammankopplade redoxsystem där fria radikaler stjäl en elektron från molekyler och därigenom radikaliserar dem i sin tur, och så vidare. Till exempel oxideras NADH till NAD+ av fria radikaler, vilket frigör H+-joner.
  • Cellulärt immunförsvar och inflammation (”Oxidativ utbrott”): i mitokondrierna hos aktiverade fagocyter (fagocytiska celler som granulocyter och makrofager som uppslukar virus och bakterier) bildas fria radikaler (t.ex. H2O2 och hydroxylradikaler) för att stödja avdödningen av fagocyterade bakterier (virus, bakterier) à När immunförsvaret är överaktivt (t.ex. på grund av autoimmuna sjukdomar) och det samtidigt finns brist på antioxidanter, uppstår oxidativ stress!
  • avgiftning (Avgiftningsfas I): För att giftiga ämnen ska kunna elimineras måste de först radikaliseras, d.h. De görs "reaktiva". Produkterna från fas I är därför vanligtvis mer aggressiva än själva toxinet, vilket gör snabb avgiftning eller utsöndring i fas II viktig. I fas II fästs polära hydrofila molekyler som glutation eller cystein till metaboliterna från fas I, vilket gör dem tillgängliga i vattenlöslig form för utsöndring via njurarna.
  • Homocysteinmetabolism: Bildning av H2O2-radikaler, till exempel.genom interaktioner med övergångsmetaller eller enzymer
  • Glukooxidation (vid höga glukosnivåer eller diabetes) med bildandet av H2O2
  • Kroniska sjukdomar i allmänhet: leda till inflammation och ökad frisättning av fria radikaler
  • Fysisk stress (z.B. fysiskt arbete, tävlingsidrott)
• Exogen:
  • Sol och UV-ljus
  • Ozon O3
  • Radioaktiv miljöstrålning (z.B. (när man flyger)
  • Radioaktiv medicinsk strålning (z.B. Terapi, mammografi och andra diagnostiska procedurer)
  • medicinering (z.B. Preventivmedel, paracetamol, antibiotika, cytostatika)
  • Cigaretter och alkohol
  • Andra miljöföroreningar, z.B. Metaller, smog, kväveoxider, bilavgaser, lösningsmedel, bekämpningsmedel & andra kemikalier

Vilka skador kan fria radikaler orsaka?

• DNA-skada
• Dysreglering i kolhydrat-, aminosyra- och fettmetabolism
• Acceleration av åldrande
• Minskning av prestanda
• Ökad risk för så kallade "fria radikalsjukdomar" (som drabbar är v.a. Vävnader med hög syreomsättning, såsom hjärtmuskel, skelettmuskulatur, ögonlins etc.):
  • Neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom
  • arterioskleros
  • Allergier
  • åldrandeprocesser
  • Amyotropisk lateralskleros (ALS): Störning av SOD-nedbrytning och förstörelse av motoriska nervceller av fria radikaler
  • Kataraktogenes makuladegeneration
  • diabetes
  • Kräftan
• Acceleration av progressionen och ökning av svårighetsgraden av många sjukdomar
• Ökad risk för återfall vid många sjukdomar

Vilka positiva funktioner har fria radikaler i kroppen?

• Träningsfunktion: Små mängder radikaler tränar redoxsystemet.
  (främjar prestation, antioxidantproduktion och motståndskraft), jämförbart med en vaccination
• Immunfunktion:
  • Makrofager och granulocyter bildar redoxsystem i mitokondrier; genom att göra det dödar de fria radikaler. z.B. Bakterier och protozoer i interaktion med lytiska enzymer
  • Höga doser av C-vitamin med radikalaktivitet har en cytotoxisk effekt mot cancerceller.
  • Radikalproducerande kemoterapeutiska medel och strålning dödar cancerceller; VARNING: Antioxidanter bör därför inte tas under kemoterapi och/eller strålbehandling!
• Signalfunktion: Radikaler kan fungera som signalsubstanser, z.B. vid inflammation (stimulering av transporten av immunceller till inflammationsstället), vid tillväxt av nervceller (z.B. efter ryggmärgsskador, i samband med vuxen neurogenes) och under sårläkning

Vad är antioxidanter?

• Antioxidanter är "fria radikalfångare", d.h. De donerar en elektron till radikalen och reducerar den därmed (och förstörs därmed). i.d.R. (självoxiderande)
• De har en reducerad OH-, SH- eller NH-grupp och reagerar snabbare med radikaler än andra biologiska strukturer (t.ex.(1 molekyl av antioxidanten vitamin E skyddar upp till 1000 fettsyrakedjor!)
• Antioxidanter arbetar synergistiskt och regenererar varandra: de bildar ett nätverk. Enzymatiska och icke-enzymatiska antioxidanter: Vitamin C, E, koenzym Q10 (ubikinon oxiderat, ubikinol reducerat), glutation och alfa-liponsyra regenererar (reducerar) varandra efter oxidation.

Enzymatisk (högre molekylvikt)	Icke-enzymatisk (låg molekylvikt)
• Bildas i kroppen (”endogen”) • Effekter beroende av genetik (Enzymopati) och synteshastighet • Hög reaktionshastighet • De blir inte själva radikaliserade under avgiftningen (Inga kedjereaktioner!) • Kräver kofaktorer för effekt • Är inte tillgängliga på obestämd tid	• Intas mestadels genom mat • Effekterna beror på tillgången • Långsam reaktionstid • De blir radikaliserade under själva avgiftningen (måste desarmeras!) • Snabbt utbyte möjligt • Är (teoretiskt) tillgängliga på obestämd tid

Vilka är de viktigaste antioxidantenzymerna?

• Superoxiddismutaser (SOD)
  • De katalyserar omvandlingen av superoxidradikaler (O2-) till H2O2 + O2
  • med koppar (Cu)/zink (Zn) som kofaktor i cytoplasman och det extracellulära utrymmet
  • med mangan (Mn) som kofaktor i mitokondrier
• Katalaser
  • De katalyserar reduktionen av H2O2 till H2O (förebyggande av hydroxylradikaler)
  • Med järn (Fe) som kofaktor
  • a. i lever, hud, njurceller och erytrocyter
• Peroxidaser
  • Katalysering av reduktionen av H2O2 till H2O i en vattenhaltig cellmiljö
  • Selenoberoende peroxidaser (järn (Fe)-beroende)
  • Selenberoende fosfolipidhydroperoxid glutationperoxidas
  • a. i erytrocyter, lever, lungor och njurar

Vilka är de viktigaste icke-enzymatiska antioxidanterna?

• Karotenoider
  • Betakaroten: Antioxidant effekt genom inaktivering (s.k. "släckning") av reaktiva föreningar
  • Zeaxantin
  • Lutein
  • Lykopen
• Polyfenoler --> fabrik v.a. Antioxidant på grund av fenoliska OH-grupper; antalet OH-grupper påverkar den antioxidanta effekten.
  • Resveratrol --> 3 OH-grupper
  • Quercetin --> 5 OH-grupper och därför en särskilt stark antioxidanteffekt
  • Matcha: Med ett ORAC-värde på 1 711 enheter/g har den det högsta kända ORAC-värdet i en naturprodukt (ORAC står för "syreradikalabsorptionskapacitet", d.h. förmågan att minska syreradikaler)
  • Brahmi: Vetenskapliga studier har v.a. Brahmis antioxidanteffekt i relation till neurodegenerativa sjukdomar undersöks (se nedan). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4564646/ )
• Vitaminer
  • C-vitamin (vattenlösligt)
  • E-vitamin (fettlöslig)
  • Tokoferol E-OH oxideras till en tokoferoxylradikal och reduceras sedan tillbaka till tokoferol E-OH av vitamin C eller glutation som vätedonator.
  • "E-vitamin bidrar till, "För att skydda DNA, proteiner och lipider från oxidativ skada." (Officiellt hälsopåstående)
  • Vitamin B2 (vattenlöslig): "Vitamin B2 (riboflavin) bidrar till att skydda cellerna mot oxidativ stress. (Officiellt hälsopåstående)
  • Vitamin A (fettlösligt)
  • Vitamin K (fettlösligt)
• Tiol (med SH-grupp)
  • Glutation
  • L-cystein
  • Alfa-liponsyra
  • Det kan korsa blod-hjärnbarriären och regenerera använda antioxidanter som vitamin C och E, koenzym Q10 eller glutation; därför är det en nyckelkomponent i synergistiska antioxidantkomplex.
  • German Pharmacists' Journal: "En klinisk studie på patienter med mild till måttlig Alzheimers demens visade att ytterligare administrering av alfa-liponsyra till acetylkolinesterashämmare extremt bromsar sjukdomsprogressionen." (jfr. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2009/daz-3-2009/liponsaeure-bei-alzheimer-demenz )
• Andra svavelhaltiga aminosyror
  • Taurin
  • L-Metionin
• Medicinska svampar, särskilt Cordyceps: Cordyceps-extraktets antioxidanta styrka har demonstrerats i laboratorietester (se [referens]). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11114006/ )
• Koenzym Q10
• L-karnitin
• NADP (aktivt vitamin B3)
• Kofaktorer av enzymatiska antioxidanter
  • Selen (Se)
  • Zink (Zn)
  • Järn (Fe)
  • Mangan (Mn)
  • Koppar (Cu)

Vilka livsmedel är särskilt rika på antioxidanter?

antioxidant	Specerier
C-vitamin E-vitamin selen Glutation β-karoten Lykopen Sulforafan Resveratrol Spermidin	Citroner, apelsiner, grapefrukt, kiwi Olivolja, vetegroddsolja, vetegroddar Vetegroddar, sesamfrön, fullkornsprodukter, saltvattenfisk, rödfisk Avokado, vattenmelon, sparris, broccoli, spenat Morötter, tomater, aprikoser Tomatjuice broccoli Rött vin (måttligt!), bär, jordnötter Vetegroddar, soja

Indikatorer och riskfaktorer för oxidativ stress (Ju fler frågor som besvaras med "ja", desto större är risken för oxidativ stress.; ersätter inte u.g. Diagnostik!)

• klagomål
  • Jag är ofta trött.
  • Jag lider av brist på motivation.
  • Jag har mer än 3 förkylningar p.a.
  • Min fysiska och mentala prestationsförmåga är otillfredsställande.
• Livsvanor
  • Jag röker.
  • Jag dricker över 20 gram alkohol flera dagar i veckan.
  • Jag tillbringar ofta tid i solen och/eller besöker solarium.
  • Jag tränar intensivt flera gånger i veckan.
• bördor
  • Jag är regelbundet stressad.
  • Jag är exponerad för miljöföroreningar (t.ex. amalgam eller strålningsexponering).
  • Jag går ofta på dieter.
  • Jag jobbar mycket vid datorn.
• Sjukdomar och hälsorisker
  • Övervikt
  • Lipidmetabolismstörningar
  • Diabetes mellitus
  • Hjärtsjukdom
  • Reumatiska sjukdomar
  • Tarmsjukdomar
  • Luftvägssjukdomar
  • Allergier
  • Kräftan
• Läkemedelsintag
  • Smärtstillande medel
  • Hormonpreparat
  • Preventivmedel
  • Kemoterapeutiska medel
• Näring
  • Jag äter mindre än 3 portioner färsk frukt och varsamt tillagade grönsaker dagligen.
  • Jag dricker mindre än 2 glas frukt- eller grönsaksjuice dagligen.
  • Min kost innehåller inte regelbundet mjölk och mejeriprodukter.
  • Jag dricker mindre än 1,5 liter vätska dagligen.
  • Jag äter inte fisk regelbundet.

Diagnostik av oxidativ stress

• Sida om antioxidanter
  • Bestämning av de viktigaste antioxidantnivåerna i blodet
    • Icke-enzymatiska ämnen som glutation, vitamin C och E, koenzym Q10 och kofaktorerna selen och zink
    • Enzymatiska enzymer såsom superoxiddismutas (SOD) och glutationperoxidas (GPx).
  • Screening för att bedöma antioxidantskydd: Total antioxidantkapacitet (TAS)/Antioxidantpotential (TEAC) (förmåga att reagera med fria radikaler)
    • I laboratoriet: z.B. Patientserum (med antioxidanter) + definierad mängd fria radikaler; mätning av den kvarvarande mängden radikaler efter avgiftning (färgämnesreaktion):
      Initial mängd – restmängd = Antioxidantpotential (normalvärde: 1,3–1,77 mmol/l blod)
    • I praktiken: z.B. FORD (Free Oxygen Radicals Defense) i kapillärblod
• Radikal sida
  • Mätning av lipidperoxidation: Malondialdehyd (MDA-LDL som ett långtidsvärde över 7–10 dagar), eftersom aldehyd är en mätbar nedbrytningsprodukt av fria radikaler.
    • 4-Hydroxnonenal HNE (alkenal/aldehyd): oxidativ skada på fleromättade fettsyror
    • 8-Ispoprostan F2 α(8-iso-Prostaglandin F2 α): oxidativ skada på prostaglandinsyntesen (från arakidonsyra)
    • 2-Propenal (akrolein/aldehyd): oxidativ skada på fleromättade fettsyror
  • Detektion av oxidativ skada på genetiskt material: Deoxyguanosintest (DNA-oxidation/8-OHdG) (utsöndring av 8-hydroxideoxyguanosin som en följd av oxidativ skada på nukleinsyror/DNA i urin; biomarkör för bedömning av individuella mutagena/cancerframkallande effekter av oxidativ stress)
  • Detektion av proteinoxidation: Nitrotyrosin (oxidation av tyrosin med peroxynitrit)
  • Elektronspinnresonans (ESR): Direkt detektion av radikaler (princip: absorption av mikrovågsstrålning av oparade elektroner; men inte fastställd på grund av bristande tillgänglighet och kort livslängd för radikalerna)

Exempel på tillämpningar av antioxidanter

• åldrandeprocesser
• Sport (prestationsinriktad)
• Hjärt- och kärlsjukdomar (z.B. Arterioskleros)
• neurolog & psyke (z.B. Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, ALS, schizofreni) (3)
• Immunsystemet och inflammation i allmänhet (reumatism, parodontit, akut pankreatit)
• Läkemedelsinducerade störningar
• Annan miljöförorening (z.B. Alkohol, rökning, föroreningar)
• diabetes
• Luftvägssjukdomar
• Ögonsjukdomar (z.B. Grå starr)
• Reproduktiv medicin och infertilitet (2)
• Cancerprevention (Obs: Antioxidanter bör undvikas under kemo-/strålbehandling, eftersom de kan förhindra den (i detta fall) önskade celldöden!) (1)

(1) Antioxidanter och cancerrisk

En uppföljning på SU.VI.MAXEn studie från Frankrike med 12 741 vuxna (primärprevention, placebokontrollerad, dubbelblind, övervakning av blodnivåer), genomförd under fem år, bekräftade att långtidsadministrering av ett antioxidantkomplex i näringsdoser (vitamin C 120 mg/dag, vitamin E 30 mg/dag, betakaroten 6 mg/dag, selen 100 mcg/dag, zink 20 mg/dag) resulterade i en 31% minskning av risken för cancer och en 37% minskning av dödligheten hos individer med otillräcklig tillgång på antioxidanter i form av frukt och grönsaker (se [referens]). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104528/ ).

(2) Antioxidanter och infertilitet

Oxidativ stress skadar spermierna. Denna skada kan motverkas av kroppens eget antioxidantförsvar.
Risken för fosterskador kan minskas. Hos kvinnliga partners till infertila män som tog antioxidanter som en del av ett reproduktionsprogram ökade födelsetalen. Se: Granskning av 34 randomiserade kontrollerade studier med 2876 par; Showell et al, Antioxidanter för manlig subfertilitet; Cochrane 2012; DOI: 10.1002/14651858.CD007411.pub2 (”Oxidativ stress kan orsaka skador på spermierna. Denna skada kan minskas av kroppens egna naturliga antioxidantförsvar. Antioxidanter kan ingå i vår kost och tas som ett tillskott. Man tror att i många fall av oförklarlig nedsatt fertilitet, och även i fall där det kan finnas ett spermierelaterat problem, kan ett oralt antioxidanttillskott öka ett pars chans att bli gravida under fertilitetsbehandling.”)

(3) Antioxidanter och demens
Mitokondriella radikaler är delvis ansvariga för bildandet av amyloid-β-aggregat. Amyloid
β leder i sin tur till mitokondriell dysfunktion och en ökning av ROS (jfr. Leuner K et al.; mitokondriederiverade ROS leder till ökad amyloid-beta-bildning; Antioxid Redox Signal 2012; 16; 1421-1433; “Slutsats: Flera bevis visar att mitokondriederiverade ROS resulterar i förbättrad amyloidogen amyloidprekursorproteinbearbetning, och att Aβ i sig själv leder till mitokondriell dysfunktion och ökade ROS-nivåer. Vi föreslår att utgående från mitokondriell dysfunktion utlöses en ond cirkel som bidrar till patogenesen av sporadisk Alzheimers sjukdom.”