Kalsiyum alfa-ketoglutarat (Ca-AKG), sitrik asit döngüsünde merkezi bir rol oynayan ve vücuttaki birçok metabolik süreçte yer alan doğal olarak oluşan bir bileşik olan alfa-ketoglutarik asidin (AKG) özel bir formudur. Hücresel enerji metabolizmasında bir ara madde olarak AKG, yalnızca bir enerji kaynağı olarak değil, aynı zamanda bir sinyal molekülü, amino asit sentezinin öncüsü ve epigenetik süreçlerin düzenleyicisi olarak da işlev görür. Kalsiyum formu (Ca-AKG), AKG'nin biyoyararlanımını ve stabilitesini iyileştirmek için geliştirilmiştir ve bu da onu özellikle terapötik uygulamalar için ilgi çekici kılmaktadır.

Vücuttaki AKG seviyelerinin yaşla birlikte önemli ölçüde azaldığı dikkat çekicidir; çalışmalar, 80 yaşındaki konsantrasyonun 40 yaşındaki değerin yalnızca yaklaşık %10'u olduğunu göstermektedir. Yaşla ilgili bu azalma, Ca-AKG'nin yaşla ilgili süreçleri ("uzun ömürlülük") etkileme potansiyeline sahip bir madde olarak bilimsel ilgisini uyandırmıştır.

Biyokimyasal prensipler ve etki mekanizmaları

Metabolik fonksiyonlar

Ca-AKG, çeşitli temel biyokimyasal süreçlerde merkezi bir rol oynar:

1. Enerji metabolizması: Sitrik asit döngüsünde önemli bir ara madde olan AKG, hücresel enerji üretiminde doğrudan rol oynar ve makro besinlerin hücresel enerjiye (ATP) verimli bir şekilde dönüştürülmesini destekler.
2. Azot metabolizması: AKG, amino asit sentezinde azot alıcısı görevi görür ve vücuttaki azot ve amonyak dengesinin düzenlenmesine yardımcı olur; bu durum özellikle metabolik stres sırasında önem taşır.
3. Kolajen sentezi: AKG, kolajen oluşumu ve stabilizasyonu için gerekli olan prolil hidroksilazlar için bir kofaktördür; bu da kemik ve cilt sağlığı için önemini açıklamaktadır..
4. Epigenetik düzenleme: AKG, DNA demetilazlar (TET enzimleri) için bir substrat görevi görür ve bu enzimler DNA demetilasyonuna katkıda bulunarak gen ekspresyonunu etkileyebilir.

Moleküler sinyal yolları

Moleküler düzeyde, Ca-AKG yaşlanma süreçleri ve sağlıkla ilişkili çeşitli sinyal yollarını etkiler:

1. AMPK aktivasyonu: Çalışmalar, AKG'nin hücresel metabolizmayı düzenleyen önemli bir enerji sensörü olan AMP ile aktive olan protein kinazı (AMPK) aktive edebileceğini göstermektedir.
2. mTOR inhibisyonu: Bazı model organizmalarda, AKG'nin hücre büyümesi ve yaşlanmasında önemli rol oynayan mTOR sinyal yolunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
3. Otofaji teşviki: AKG, AMPK ve mTOR'u etkileyerek, hücre sağlığı ve uzun ömürlülüğü için önemli olan hücresel bir temizleme süreci olan otofajiyi teşvik edebilir.
4. Antienflamatuvar: Ca-AKG, özellikle T hücrelerinde interlökin-10 (IL-10) indüksiyonu yoluyla anti-enflamatuar özellikler sergiler ve bu da kronik iltihabı baskılamaya yardımcı olabilir.

Klinik çalışmalar ve tedavi uygulamaları

Kemik sağlığı ve osteoporoz

• Osteopeni tanısı konmuş 76 menopoz sonrası kadınla yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 6 aylık bir süre boyunca Ca-AKG'nin (günde 6 g AKG ve 1,68 g Ca) etkisi araştırıldı.Sonuçlar, kemik erimesinin bir göstergesi olan tip I kollajenin C-terminal çapraz bağlı telopeptidinin (CTX) serum seviyelerinde 24 hafta sonra %37'ye varan önemli bir azalma olduğunu gösterdi.

Böbrek hastalığı ve hemodiyaliz

• Hemodiyaliz hastalarıyla yapılan klinik çalışmalar, günde 4,5 g'a kadar dozlarda ve üç yıla kadar süreyle uygulanan Ca-AKG'nin güvenli olduğunu ve plazma arginin seviyelerinde artışa ve plazma üre seviyelerinde azalmaya yol açabileceğini göstermiştir.
• Çaprazlama yöntemiyle yapılan bir çalışmada, kronik hemodiyaliz uygulanan hastalarda kalsiyum ketoglutaratın ve kalsiyum karbonatın fosfat bağlama etkinliği karşılaştırılmış ve serum fosfat seviyelerinin kontrolünde benzer etkiler bulunmuştur.
• Ca-AKG'nin, fosfat-kalsiyum oranını düzenleyerek yetersiz beslenen hemodiyaliz hastalarında sekonder hiperparatiroidizmi düzeltmede etkili olduğu gösterilmiştir.

Yaşlanma ve sağlıklı uzun ömür

Yaşlanma ve uzun ömürlülük bağlamında kalsiyumla ilişkili glikoz (Ca-AKG) üzerine yapılan araştırmalar son yıllarda giderek daha önemli hale gelmiştir:

• Rejuvant®'ı (Ca-AKG ve cinsiyete özgü vitaminler içeren patentli bir formülasyon) ortalama 7 ay boyunca kullanan 42 bireyin retrospektif analizi, DNA metilasyon paternleriyle ölçüldüğünde biyolojik yaşta ortalama yaklaşık 8 yıllık kayda değer bir azalma gösterdi (p-değeri = 6,538 × 10^-12).
• ABLE (Alfa-ketoglutarat takviyesi ve BiologicaL agE) adı verilen çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir çalışma, kronolojik yaşlarına kıyasla daha yüksek DNA metilasyon yaşına sahip 40-60 yaş arası 120 sağlıklı bireyde 6 ay boyunca günde 1 g Ca-AKG'nin etkisini araştırmaktadır. Birincil hedef, biyolojik yaşlanmanın bir biyobelirteci olan DNA metilasyon yaşının azaltılmasıdır.

Kas sağlığı ve fiziksel performans

Ca-AKG ayrıca kas sağlığını ve fiziksel performansı destekleme potansiyeli de göstermektedir:

• Klinik öncesi çalışmalar, AKG'nin kas uydu hücrelerini (MuSC'ler) uyararak ve makrofaj polarizasyonunu etkileyerek kas yenilenmesini destekleyebildiğini, bunun da kas onarımına katkıda bulunduğunu ve fibrozisi azalttığını göstermiştir.
• AKG, protein sentezini iyileştirerek, yıkım yollarını engelleyerek ve inflamatuar yanıtları düzenleyerek kas atrofisini önleyebilir; bu da onu sarkopeni, kaşeksi ve yaralanma iyileşmesi gibi durumlar için önemli kılar.
• Bazı çalışmalarda, sporcular ve aktif bireyler için AKG takviyesinin dayanıklılığı artırdığı, yorgunluğu azalttığı ve antrenman sonrası daha hızlı toparlanmayı desteklediği gösterilmiştir.

Metabolik sağlık

Ca-AKG'nin metabolik sağlığın çeşitli yönleri üzerinde de olumlu etkileri olabilir:

• Hayvan modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda, Ca-AKG'nin kilo kontrolünü desteklediği ve beyaz yağ dokusunun kahverengi yağ dokusuna dönüşümünü teşvik ettiği gösterilmiştir; bu da enerji metabolizması için faydalı olabilir.
• AKG, azot metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve genel metabolik sağlık için önemli olan amonyak birikimini azaltmaya yardımcı olabilir.
• Klinik öncesi çalışmalar, AKG'nin hiperglisemiyi azaltarak ve hepatik glukoneogenezi önleyerek diyabet tedavisinde umut vaat edebileceğini göstermektedir.

Güvenlik profili ve yan etkiler

Ca-AKG genel olarak güvenli kabul edilir ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından "Genel Olarak Güvenli Olarak Kabul Edilen" (GRAS) olarak sınıflandırılmıştır. Klinik çalışmalar, Ca-AKG'nin çeşitli dozlarda güvenliğini doğrulamıştır.

• Günde 4,5 g dozda ve üç yıla kadar süren çalışmalar, Ca-AKG takviyesinin önemli bir yan etkisi olmadığını göstermiştir.
• Başka bir çalışmada ise 6 gramlık dozun insan kullanımı için güvenli olduğu değerlendirilmiştir.

Ca-AKG genellikle iyi tolere edilse de, bazı hafif yan etkiler bildirilmiştir: Özellikle yüksek dozlarda, nadiren bulantı, ishal ve mide rahatsızlığı gibi hafif gastrointestinal rahatsızlıklar gözlemlenmiştir.

Özel önlemler ve kontrendikasyonlar

Bazı kişilerin Ca-AKG kullanırken özellikle dikkatli olmaları gerekir:

• Hamilelik ve emzirme: Yetersiz araştırma verisi nedeniyle, hamile veya emziren kadınların Ca-AKG'den kaçınmaları önerilir.
• Böbrek hastalığı: Böbrek sorunları olan kişilerin Ca-AKG kullanmadan önce bir doktora danışmaları gerekir, ancak hemodiyaliz hastalarında yapılan kontrollü çalışmalarda güvenli olduğu gösterilmiştir.

İlaç etkileşimleri

Ca-AKG ile ilaçlar arasındaki etkileşimlere ilişkin araştırmalar sınırlı olsa da, dikkate alınması gereken bazı potansiyel etkileşimler mevcuttur:

• Kalsiyum kanal blokeri: Ca-AKG, kalsiyum kanal blokerleri ile birlikte alınmamalıdır, çünkü bu durum kalp ve tansiyon rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılan ilaçların etkinliğini azaltabilecek tehlikeli bir etkileşime yol açabilir.
• İmmünosupresanlar: AKG'nin potansiyel immünomodülatör etkileri nedeniyle, bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlar kullanan kişilerin Ca-AKG takviyesi almadan önce bir doktora danışmaları gerekmektedir.
• Kan sulandırıcılar: Kanama bozukluğu olan veya kan sulandırıcı ilaç kullanan kişilerin Ca-AKG kullanmadan önce tıbbi tavsiye almaları gerekmektedir.

Dozaj ve uygulama önerileri

Ca-AKG'nin optimal dozu, uygulama alanına ve bireysel faktörlere bağlı olarak değişebilir:

• Genel sağlık ve yaşlanma karşıtı amaçlar için: Klinik çalışmalarda kullanılan dozlar günlük 300 mg ile 1000 mg arasında değişen Ca-AKG miktarlarıdır.
• Kemik sağlığı için: Menopoz sonrası kadınlarla yapılan çalışmada, 6 ay boyunca günde 6 g AKG (kalsiyum tuzu olarak) kullanılmıştır.
• Böbrek hastalıkları için: Hemodiyaliz hastalarında günde 4,5 grama kadar olan dozların güvenli ve etkili olduğu bulunmuştur.
• Biyoyararlanım: Ca-AKG'nin biyoyararlanımı saf AKG'ye göre daha yüksektir, bu da daha düşük dozlara olanak sağlayabilir. Farmakokinetik çalışmalar, ağızdan uygulanan AKG'nin hızla emildiğini ve kemik, deri ve kas dahil olmak üzere çeşitli dokulara dağıldığını göstermiştir.

Diğer AKG modelleriyle karşılaştırma

Ca-AKG, alfa-ketoglutaratın mevcut tek formu değildir.Diğer formlar şunlardır:

1. Sodyum alfa-ketoglutarat (Na-AKG): Bu formun suda çözünürlüğü Ca-AKG'den daha yüksektir, ancak biyoyararlanımı daha düşüktür.
2. Arginin alfa-ketoglutarat (AAKG): L-arginin ve AKG'nin bu kombinasyonu, sporda kan akışını ve atletik performansı artırmak için sıklıkla kullanılır.
3. Ornitin alfa-ketoglutarat (OAKG): Bu form, AKG'yi ornitin amino asidiyle birleştirir ve genellikle protein sentezini ve kas yenilenmesini desteklemek için kullanılır.

Diğer formlarla karşılaştırıldığında, Ca-AKG aşağıdaki özelliklere sahiptir:

• Daha yüksek biyoyararlanım: Kalsiyum formu, saf AKG'ye kıyasla daha iyi stabilite ve biyoyararlanım sunar.
• Uzun ömür ve yaşlanma karşıtı faydalar: Ca-AKG, uzun ömür ve biyolojik yaş üzerine yapılan çalışmalarda özellikle um promising sonuçlar göstermiştir.

Kaynaklar:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/Calcium_alpha-ketoglutarate
2. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10643463/
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37217632/
4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8660611/
5. https://research.vu.nl/files/160079366/AlphaKetoglutarate_dietary_supplementation_to_improve_health_in_humans.pdf
6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7645772/
7. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8508957/
8. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11597751/
9. https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-144/alpha-ketoglutarate-akg
10. https://longevity.technology/news/akg-study-first-to-show-dramatically-compressed-morbidity-in-mammals/
11. https://research.vu.nl/en/publications/alpha-ketoglutarate-supplementation-and-biological-age-in-middle-
12. https://www.biospace.com/study-shows-rejuvant-decreases-biological-age-by-eight-years-in-seven-months
13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19755457/
14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32641503/
15. https://examine.com/supplements/alpha-ketoglutarate/
16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17896582/
17. https://econtent.hogrefe.com/doi/10.1024/0300-9831.77.2.89
18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18336415/
19. https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2019/10/04/779157.full.pdf
20. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34817909/
21. https://www.aging-us.com/article/203736/text
22. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S053155652300075X
23. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043276021002666
24. https://www.mdpi.com/2072-6643/16/22/3968
25. https://www.mdpi.com/2076-2615/13/4/569