Regulace imunitního systému pomocí Treg buněk

Regulační T buňky (Tregs) fungují jako „Brzdy“ imunitního systému. Zajišťují, aby imunitní buňky omylem neútočily na vlastní tkáně těla, a tím předcházely autoimunitním onemocněním. Tuto klíčovou roli Treg buněk objevili laureáti Nobelovy ceny za rok 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow a Fred Ramsdell) – zjistili, že speciální T buňky s povrchovým markerem CD25 (a klíčovým faktorem FOXP3), známé jako Treg, potlačují autoagresivní imunitní buňky. Za normálních podmínek je to zásadní, protože bez fungujících Treg buněk se mohou závažné autoimunitní reakce objevit i v dětství.

Rakovinné buňky však tuto skutečnost zneužívají. „Mírotvorci“ Jejich výhoda: Nádory přitahují a aktivují Treg buňky, čímž zvyšují vlastní imunitní odpověď těla. Zabijácké buňky bude zpomaleno. Rakovinné buňky se doslova schovávají za Treg buňkami.uniknout imunitnímu systému. Moderní terapie se proto snaží tyto brzdy uvolnit v prostředí nádoru. „Při léčbě rakoviny se zaměřujeme na snížení regulace nebo zničení Treg buněk, aby imunitní systém mohl napadnout maligní buňky.“„Toto vysvětlila imunoložka z Karolinského institutu Marie Wahren-Herleniusová po převzetí Nobelovy ceny. Zároveň probíhá výzkum léků na boj s Treg v případech autoimunitních onemocnění nebo po transplantaci orgánů,“ dodala. propagovatV onkologii se uplatňuje opačný přístup: Cílené oslabení Tregůaby se mohla obnovit vlastní obranyschopnost těla Plný plyn lze podat proti nádoru.

Přírodní polyfenoly jako imunologický prostředek

Zjištění o Treg buňkách spustila intenzivní hledání aktivních látek, které by mohly tyto buňky ovlivnit. Kromě monoklonálních protilátek nebo přístupů genetického inženýrství se do centra pozornosti dostávají i přírodní látky. Polyfenoly – skupina rostlinných složek, mezi které patří u.akonkrétní Antioxidanty Patří mezi ně látky získané ze zeleného čaje, hroznů nebo ovoce – konkrétně ty, které vykazují pozoruhodné imunomodulační účinky. Tři významné příklady jsou: EGCG, Resveratrol a KvercetinTyto látky samy o sobě nejsou lékem na rakovinu, ale mohly by jimi být. doprovodné v Imunoonkologie být užiteční. Zdá se, že jsou schopni ovlivnit rovnováhu imunitního systému – někdy jej inhibovat, někdy urychlovat – v závislosti na potřeběV kontextu kontroly nádorů je obzvláště zajímavé, že se používají v laboratorních a počátečních klinických studiích. snížit počet nebo účinek Tregů a zároveň posilují imunitní buňky bojující proti nádorům. Následující text vysvětluje, jak tyto polyfenoly fungují a jak by mohly být využity – na základě nových zjištění laureátů Nobelovy ceny.

EGCG – extrakt ze zeleného čaje s anti-Treg účinkem

EGCG (epigalokatechin galát) je nejdůležitější polyfenol v zeleném čaji. Zelený čaj je již dlouho považován za zdravý. u.a...kvůli svým antioxidačním a protizánětlivým vlastnostem. Nedávné studie nyní ukazují, že EGCG také pozitivně ovlivňuje imunitní systém v prostředí nádoruJednoduše řečeno, EGCG může pomoci posílit imunitní systém. méně brzděný se stává.

V klinické studii s pacienty s leukémií (chronickou lymfocytární leukémií) bylo pozorováno, že extrakt ze zeleného čaje (bohatý na EGCG) významně snížil počet Treg v krvi. sníženéZároveň se snížily dva klíčové signály, které Treg buňky normálně používají k potlačení imunitní odpovědi: Interleukin-10 (IL-10) a TGF-β[7]Podobné výsledky byly prokázány v jiné studii pacientů s akutní myeloidní leukémií, kteří užívali polyfenoly ze zeleného čaje po dobu několika měsíců: Frekvence Treg buněk se snížilaa zároveň aktivnější Zabijácké T buňky (CD8⁺) přirozené zabíječské buňky byly prokazatelně[8]To naznačuje, že EGCG je typ Uvolnění Protinádorová imunitní složka to dělá uvolněním brzdy indukované Treg.

Tyto účinky byly pozorovány i u zvířecích modelů. V myším modelu rakoviny kůže (melanomu) vedla léčba EGCG k tomu, že nádorové buňky exprimovaly méně PD-L1 – PD-L1 je… „Oblečení“ – protein pomocí kterých se nádory schovávají před imunitními útoky. Dále Počet imunosupresivních Treg buněk v nádorové tkáni se snížil., což umožnilo vyčerpaným cytotoxickým T buňkám obnovit jejich funkci ničení nádorů[9]Celkově tyto studie naznačují, že EGCG Cílené oslabení Tregů a může snížit jejich inhibiční vliv[9][10].

Důležité účinky EGCG v nádorech (příklady ze studií):

· Extrakt ze zeleného čaje (s vysokým obsahem EGCG) snížil počet cirkulujících Treg u pacientů s leukémií a současně snížil hladiny inhibičních látek IL-10 a TGF-β uvolňovaných Treg.[7].

· V jiné skupině pacientů (leukémie) vedl EGCG k méně stromů stejně jako aktivnějších zabíječských buněkPoměr cytotoxických CD8 T buněk k NK buňkám s aktivním profilem se zvýšil.[8].

· V myším modelu (melanom) EGCG blokoval důležitý mechanismus imunitního úniku. Nádor: Nádorové buňky produkovaly méně PD-L1 a do nádorové tkáně infiltrovalo výrazně méně Treg. V důsledku toho byly tělu vlastní T-lymfocyty schopny opět účinněji ničit nádorové buňky.[9].

Tyto výsledky naznačují, že EGCG jako přírodní adjuvans „posilovač imunity“ Mohlo by se to použít. Poté by se to podávalo společně s konvenčními terapiemi rakoviny na podporu imunitního systému – uvolněním imunitní brzdy související s nádorem (Treg) a posílením útoku imunitních buněk.[10]Důležité je, že zelený čaj a EGCG jsou obecně dobře snášeny a mají málo známých závažných vedlejších účinků, což usnadňuje jejich použití v klinických studiích.

Resveratrol – polyfenol z červených hroznů

Resveratrol je rostlinný polyfenol, který se nachází především ve slupce červených hroznů (a tedy i v červeném víně). Získal si význam jako „Zdraví prospěšná“ látka v červeném víně, mimo jiné kvůli diskutovaným přínosům pro kardiovaskulární systém a procesy stárnutí. Mezitím se ukazuje, že resveratrol také protinádorové a imunomodulační vlastnosti má. V kontextu Treg to znamená: Resveratrol může obnovit imunitní rovnováhu nádoru ve prospěch Útočné buňky pohyb.

V různých preklinických studiích (modely nádorů) bylo pozorováno, že resveratrol specificky počet Tregů se snížil a zároveň posiluje efektorové imunitní buňky. Například u myších modelů rakoviny jater vedl resveratrol k oběma CD4⁺FOXP3⁺-Tregs a také CD8⁺CD122⁺-Tregs (specifická varianta Treg) byly významně sníženy[11]Zajímavé je, že se tím snížil i podíl tzv. M2 makrofágy Jedná se o fagocytární buňky asociované s nádorem, které mají tendenci podporovat růst nádoru. Souběžně s tím více CD8⁺ T buněk s interferonem-γ (IFN-γ) – důležitá signální molekula bojující proti rakovině – nacházející se v nádoru[11]Resveratrol proto změnil Imunitní profil nádoru směrem k „protirakovinným“ účinkůmméně brzdných buněk, ale více útočných buněk.

Tato změna byla doprovázena významnými posuny v látkách imunitních poslů.V léčených nádorech se hladiny inhibičních cytokinů snížily. TGF-β1 a IL-10, zatímco prozánětlivé, protinádorové mediátory, jako například TNF-α a IFN-γ zvýšený[12]To ukazuje, že účinek resveratrolu má dvě úrovně – kvantitativně (méně Tregů) a funkční (méně inhibitorů, více signálů útoku).

Podobných výsledků bylo dosaženo v modelu melanomu (rakovina kůže u myší): podávání resveratrolu uvolnilo nádorové „brzdy“ – měřeno významným poklesem TGF-β – a Počet Treg buněk (identifikovaných jako CD4⁺CD25⁺ buňky) byl snížen.[13]I za obtížných podmínek, z.BBěhem radioterapie byl prokázán účinek derivátu resveratrolu (HS-1793) v modelu rakoviny prsu. dále snížit počet Tregů a byl schopen potlačit produkci IL-10 a TGF-β (tj. imunosupresivních faktorů).[14].

Výzkumné závěry o imunologických účincích resveratrolu:

· V myších modelech rakoviny jater Resveratrol významně snížil populaci Treg.Zároveň počet M2 nádorové makrofágy (které podporují růst nádoru), zatímco aktivní CD8⁺ T buňky produkovaly zvýšené množství IFN-γ – což je známkou zvýšené protinádorové imunity.[11]Dále došlo k významnému snížení inhibičních cytokinů v nádoru (TGF-β1, IL-10), zatímco zvýšení zánětlivých mediátorů, jako je TNF-α.[12].

· V modelu melanomu na myších vedl resveratrol k méně imunosupresivních signálůNádorová tkáň vykazovala nižší hladiny TGF-β a populace Treg (CD4⁺CD25⁺) se snížila.[13].

· Bylo zjištěno, že analog resveratrolu (HS-1793) je účinný v kombinaci s radioterapií. dále snižují Treg a inhibují uvolňování IL-10 a TGF-β.Toto částečně zvrátilo radiací indukovanou imunosupresi v modelu nádoru prsu.[14].

Resveratrol tak vykazuje velký potenciál jako imunomodulátor v kontextu nádoru. Potlačením Treg a dalších imunosupresivních buněk (jako jsou makrofágy M2) Obrátí imunologické „mikroklima“ nádoru. – od tolerance k útoku[15]Je pozoruhodné, že tyto účinky byly pozorovány podobně u různých typů nádorů (rakovina jater, rakovina kůže, rakovina prsu), což naznačuje obecný mechanismus. Ačkoli většina dat pochází ze zvířecích modelů, poskytují jasný biologický základ. Odůvodnění: Resveratrol by mohl sloužit jako pomocná látka v léčbě rakoviny., k posílení imunitního systému. Vzhledem ke svému přírodnímu původu a nízké toxicitě by byl ideální jako doplněk ke stávajícím terapiím – zejména proto, že má rozmanité cíle (signální dráhy, jako je STAT3, typy imunitních buněk, jako jsou Treg a makrofágy) Zabití několika much jednou ranou mohl/a.

Kvercetin – rostlinný flavonoid s dvojím účinkem

Kvercetin je rozšířený polyfenol (flavonoid), který se nachází v mnoha druzích ovoce a zeleniny (z.B(Jablka, cibule, bobule). Je známý svými antioxidačními a protizánětlivými účinky. V imunoonkologii kvercetin přitahuje pozornost, protože... Má to dvojí účinekMůže na jedné straně oslabit imunosupresivní mechanismy (jako jsou Treg) a na straně druhé posílit přímou obranyschopnost proti nádoru.

Schematické znázornění s použitím kvercetinu jako příkladu: Kvercetin (zelená molekula) ovlivňuje imunitní prostředí nádoru tím, že blokovány inhibiční signály (modré čáry) a Aktivace obranných signálů (červené šipky). Za prvé, kvercetin inhibuje prozánětlivé kaskády, jako je IL-6 → JAK2 → STAT3, které normálně indukují Treg, IL-10 a PD-L1[16]Prostřednictvím tohoto Nádorové buňky produkují méně PD-L1 („maskovací signál“) a Hladiny Treg a IL-10 jsou sníženy. – takže brzdy imunitního systému se uvolní. Za druhé podporuje Kvercetin jinými cestami (z.Bovlivněním signálů CD47/PDK1) Transformace makrofágů do „válečné formy“ M1 a stimuluje CD8⁺ T buňky. Více makrofágů M1 bojujících proti nádorům, více cytotoxických T buněk a zvýšené uvolňování IL-2 a IFN-γ. jsou výsledkem[16]Stručně řečeno, kvercetin posouvá rovnováhu v nádoru od suprese směrem k... aktivní imunitní obrana.

Studie na modelových systémech ukazují, že tyto mechanismy nejsou pouze teoretické: V myším modelu rakoviny prsu (trojitě negativní karcinom prsu, 4T1) kvercetin způsobil, že se lokální imunitní systém stal výrazně agresivnějším vůči nádoru. Byla provedena měření. zvýšené hladiny IL-2 a IFN-γ – jak poslíčkové látky, které aktivují T buňky, tak NK buňky – a také pokles IL-10, imunosupresivního cytokinu Treg[17]Bylo také zjištěno, že více CD4⁺ a CD8⁺ T-buňky v nádoru, konkrétně zvýšení počtu aktivních zabíječských buněk, a ve stejnou dobu méně Stromy[17]Také přirozené zabíječské buňky (NK) infiltrovala nádor rozsáhleji[18]Tento posun ve prospěch efektorových buněk je v souladu s výše zmíněnými molekulárními účinky kvercetinu.

Vědci byli také schopni identifikovat přesnou signální dráhu, kterou kvercetin potlačuje tvorbu Treg buněk: blokuje dráhu IL-6/JAK2/STAT3, který je chronicky aktivován v mnoha nádorech a normálně řídí tvorbu Treg a uvolňování IL-10[19]Tato blokáda také připravuje nádorové buňky o důležitý únikový mechanismus – Exprese PD-L1 je snížena, což znamená, že nádorové buňky se méně dokáží skrývat před T-zabíječi.[16]Kvercetin navíc ovlivňuje kongenitální Imunitní obrana v nádoru: Inhibuje tvorbu makrofágů M2 podporujících nádor (u.ainhibicí mediátorové látky CXCL8) a podporuje Nábor nebo aktivace fagocytů M1, které napadají nádor[20][21]Celkově kvercetin pomáhá zpřístupnit nádorovou tkáň imunitnímu systému. "horký" vyrobit – z imunologického "studený", skrytý nádor se stává viditelným cílem, který imunitní buňky dokáží rozpoznat a s nímž mohou bojovat.[21][16].

Klíčové poznatky o kvercetinu v imunologii rakoviny:

· V modelu agresivního karcinomu prsu kvercetin zvýšil koncentraci imunitně aktivující Látky pro komunikaci Interleukin-2 a Interferon-γ, zatímco to imunosupresivní faktor IL-10 sníženo. To bylo doprovázeno Zvýšení počtu aktivních CD4⁺ a CD8⁺ T buněk a také NK buněk v nádoru a Pokles Treg buněk[17]Myši léčené kvercetinem proto měly významně odolnější imunitní systém proti nádoru jako neošetřené.

· Kvercetin Specificky blokuje signální kaskádu IL-6/JAK2/STAT3., který často udržuje imunosupresivní prostředí v nádorových buňkách. To vede k méně Tregs a IL-10 tvořené a exprimované nádorovými buňkami méně PD-L1[16]V praxi to znamená, že nádorové buňky jsou zranitelnější vůči imunitnímu útoku, protože se „ochranná bublina“ Treg a PD-L1 zmenšuje.

· Ve stejnou dobu Kvercetin podporuje protinádorovou imunitní odpověďUsnadňuje přechod fagocytů do Režim M1 (ničící nádory) a podporuje proliferaci a aktivitu cytotoxické CD8 T buňky (zvýšená produkce IL-2 a IFN-γ)[16]Další inhibiční buňky v nádoru (z.B... určité myeloidní supresorové buňky) jsou redukovány, zatímco přirozené zabíječské buňky jejich obranyschopnost proti nádoru bude posílena[16].

Stručně řečeno Kvercetin funguje jako imunitní kardiostimulátor.Kvercetin, který upravuje souhru v rámci nádorového mikroprostředí: směrem od imunitní tolerance k aktivní obraně. Díky tomu je kvercetin slibným kandidátem jako podpůrné opatření v léčbě rakoviny.

Zdroje: Šimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Nobelova cena 2025, objev Treg buněk); Současný výzkum EGCG[7][9], Resveratrol[11][14] a kvercetin[17][16] v imunologii rakoviny; a také základní informace o imunologii rakoviny.[6][4].

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Nobelova cena za medicínu udělena vědcům za výzkum imunitního systému | Nobelovy ceny | The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2025/oct/06/nobel-prize-medicine-awarded-scientists-immune-system-research

[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Úloha epigalokatechin galátu v nádorovém mikroprostředí, metabolickém přeprogramování a imunoterapii

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full

[11] [12] [13] [14] [15] Nedávné pokroky v imunomodulačních mechanismech resveratrolu v nádorovém mikroprostředí

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343

[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Synergická chemoterapie a imunomodulační účinky kvercetinu u rakoviny: přehled

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full