Reglarea sistemului imunitar de către Tregs

Celulele T reglatoare (Tregs) acționează ca „Frâne” ale sistemului imunitar. Acestea asigură că celulele imune nu atacă din greșeală propriile țesuturi ale organismului, prevenind astfel bolile autoimune. Acest rol crucial al celulelor T regulate (Treg) a fost descoperit de laureații Premiului Nobel din 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow și Fred Ramsdell) - aceștia au descoperit că celulele T speciale cu markerul de suprafață CD25 (și factorul cheie FOXP3), cunoscute sub numele de Treg, suprimă celulele imune autoagresive. În condiții normale, acest lucru este vital, deoarece fără Treg funcționale, reacții autoimune severe pot apărea chiar și în copilărie.

Totuși, celulele canceroase exploatează acest lucru „Menținători ai păcii” În avantajul lor: tumorile atrag și activează Treg-urile, crescând astfel răspunsul imun propriu al organismului. Celule ucigașe va fi încetinit. Celulele canceroase se ascund literalmente în spatele celulelor Treg.să se sustragă sistemului imunitar. Prin urmare, terapiile moderne încearcă să elibereze aceste frâne în mediul tumoral. „În tratamentul cancerului, accentul se pune pe reducerea sau distrugerea celulelor Treg, astfel încât sistemul imunitar să poată ataca celulele maligne.”„Asta a explicat Marie Wahren-Herlenius, imunologul de la Institutul Karolinska, la primirea Premiului Nobel. În același timp, se desfășoară cercetări privind medicamentele pentru combaterea limfocitelor Treg în cazurile de boli autoimune sau după transplanturi de organe”, a adăugat ea. a promovaÎn oncologie, se adoptă abordarea opusă: Slăbirea țintită a Treg-urilorastfel încât propriile apărări ale organismului să poată fi restabilite Accelerație maximă poate fi administrat împotriva tumorii.

Polifenoli naturali ca ajutor imunologic

Descoperirile despre celulele Treg au declanșat o căutare intensivă a substanțelor active care pot influența aceste celule. Pe lângă anticorpii monoclonali sau abordările de inginerie genetică, se pune în prim-plan și substanțele naturale. Polifenoli – un grup de ingrediente pe bază de plante, care includ u.aspecial Antioxidanți Acestea includ pe cele derivate din ceai verde, struguri sau fructe – și anume, cele care prezintă efecte imunomodulatoare remarcabile. Trei exemple importante sunt: EGCG, Resveratrol şi QuercetinăAceste substanțe nu sunt leacuri pentru cancer în sine, dar ar putea fi. însoțitor în Imuno-oncologie fi de ajutor. Se pare că sunt capabili să să influențeze echilibrul sistemului imunitar – uneori inhibându-l, alteori accelerându-l – în funcție de nevoieÎn contextul controlului tumoral, este deosebit de interesant faptul că acestea sunt utilizate în studii de laborator și în studii clinice inițiale. reduce numărul sau efectul Treg-urilor și, simultan, întăresc celulele imunitare care luptă împotriva tumorilor. Următoarele explică modul în care funcționează acești polifenoli și cum ar putea fi utilizați – pe baza noilor descoperiri ale Premiului Nobel.

EGCG – extract de ceai verde cu efect anti-Treg

EGCG (epigalocatechin galat) este cel mai important polifenol din ceaiul verde. Ceaiul verde a fost mult timp considerat sănătos. u.a...datorită proprietăților sale antioxidante și antiinflamatorii. Studii recente arată acum că EGCG influențează pozitiv și sistemul imunitar în mediul tumoralSimplu spus, EGCG poate ajuta la întărirea sistemului imunitar. mai puțin frânat devine.

Într-un studiu clinic efectuat pe pacienți cu leucemie (leucemie limfocitară cronică), s-a observat că un extract de ceai verde (bogat în EGCG) a redus semnificativ numărul de Treg din sânge. redusÎn același timp, două semnale cheie pe care Treg-urile le folosesc în mod normal pentru a suprima răspunsul imun au scăzut: Interleukina-10 (IL-10) și TGF-β[7]Rezultate similare au fost demonstrate într-un alt studiu efectuat pe pacienți cu leucemie mieloidă acută care au luat polifenoli din ceai verde timp de mai multe luni: Frecvența Treg-urilor a scăzut, fiind în același timp mai activ Celule T ucigașe (CD8⁺) celulele ucigașe naturale au fost demonstrabil[8]Aceasta sugerează că EGCG este un tip de Dezlănțuind Componenta imună antitumorală face acest lucru prin slăbirea frânei induse de Treg.

Aceste efecte sunt observate și la modelele animale. Într-un model murin de cancer de piele (melanom), tratamentul cu EGCG a dus la celulele tumorale care exprimă mai puțin PD-L1 – PD-L1 este un Proteină „din haine” cu care tumorile se ascund de atacurile imune. În plus Numărul de Treg imunosupresoare din țesutul tumoral a scăzut., ceea ce a permis celulelor T citotoxice epuizate să își reia funcția de distrugere a tumorilor[9]Per total, aceste studii sugerează că EGCG Slăbirea țintită a Treg-urilor și poate reduce influența lor inhibitoare[9][10].

Efecte importante ale EGCG asupra tumorilor (exemple din studii):

· Un extract de ceai verde (cu un conținut ridicat de EGCG) a redus numărul de Treg circulante la pacienții cu leucemie și, simultan, a scăzut nivelurile substanțelor mesager inhibitoare IL-10 și TGF-β eliberate de Treg.[7].

· La un alt grup de pacienți (leucemie), EGCG a dus la mai puține Treg-uri precum și celule ucigașe mai activeRaportul dintre celulele T CD8 citotoxice și celulele NK cu profil activ a crescut.[8].

· În modelul murin (melanom) EGCG a blocat un mecanism important de evaziune imună. Tumora: Celulele tumorale au produs mai puțin PD-L1 și semnificativ mai puține celule Treg s-au infiltrat în țesutul tumoral. Drept urmare, propriile celule T killer ale organismului au reușit să distrugă din nou celulele tumorale mai eficient.[9].

Aceste rezultate sugerează că EGCG, de asemenea, adjuvant natural „stimulant imunitar” Ar putea fi utilizat. Apoi ar fi administrat alături de terapiile convenționale împotriva cancerului pentru a sprijini sistemul imunitar – prin eliberarea frânei imunitare legate de tumoră (Tregs) și prin amplificarea atacului celulelor imune.[10]Este important de menționat că ceaiul verde și EGCG sunt în general bine tolerate și au puține efecte secundare grave cunoscute, ceea ce facilitează utilizarea lor în studiile clinice.

Resveratrol – un polifenol din struguri roșii

Resveratrolul este un polifenol vegetal care se găsește în principal în pielița strugurilor roșii (și, prin urmare, în vinul roșu). A câștigat importanță pe măsură ce Substanță „care promovează sănătatea” din vinul roșu, printre altele, datorită beneficiilor discutate pentru sistemul cardiovascular și procesele de îmbătrânire. Între timp, devine clar că și resveratrolul proprietăți antitumorale și imunomodulatoare posedă. În contextul Treg-urilor, aceasta înseamnă: Resveratrolul poate restabili echilibrul imunitar al tumorii în favoarea Celule atacatoare mişcare.

În diverse studii preclinice (modele tumorale), s-a observat că resveratrolul în mod specific numărul de Treg-uri a scăzut și simultan întărește celulele imune efectoare. De exemplu, în modelele murine de cancer hepatic, resveratrolul a dus atât la CD4⁺FOXP3⁺-Tregs, precum și CD8⁺CD122⁺-Tregs (o variantă specifică a Treg) au fost reduse semnificativ[11]Interesant este că acest lucru a redus și proporția așa-numiților Macrofagele M2 Acestea sunt celule fagocitare asociate tumorii care tind să promoveze creșterea tumorii. În paralel, mai multe celule T CD8⁺ cu interferon-γ (IFN-γ) – o moleculă de semnalizare importantă în combaterea cancerului – care se găsește în tumoră[11]Prin urmare, resveratrolul a transformat Profilul imun al tumorii față de „anti-cancer”: mai puține celule de frânare, dar mai multe celule de atac.

Această schimbare a fost însoțită de modificări semnificative ale substanțelor mesagerilor imuni.În tumorile tratate, nivelurile de citokine inhibitoare au scăzut. TGF-β1 și IL-10, în timp ce mediatorii proinflamatori și antitumorali, cum ar fi TNF-α și IFN-γ crescut[12]Aceasta arată că efectul resveratrolului are două niveluri – cantitativ (mai puține Treg-uri) și funcţional (mai puțini inhibitori, mai multe semnale de atac).

Rezultate similare au fost obținute într-un model de melanom (cancer de piele la șoareci): administrarea de resveratrol a slăbit „frânele” tumorale – măsurate printr-o scădere semnificativă a TGF-β – și Numărul de Treg-uri (identificate ca celule CD4⁺CD25⁺) a fost redus.[13]Chiar și în condiții dificile, z.BÎn timpul radioterapiei, s-a demonstrat că un derivat de resveratrol (HS-1793) are efect într-un model de cancer mamar. reduce în continuare numărul de Treg-uri și a fost capabil să suprime producția de IL-10 și TGF-β (adică factorii imunosupresori).[14].

Repere ale cercetărilor privind efectele imunologice ale resveratrolului:

· În modelele murine de cancer hepatic Resveratrolul a redus semnificativ populația de Treg.În același timp, numărul de Macrofagele tumorale M2 (care promovează creșterea tumorii), în timp ce celulele T killer CD8⁺ active au produs cantități crescute de IFN-γ – o indicație a unei imunități antitumorale sporite.[11]În plus, citokinele inhibitoare din tumoră (TGF-β1, IL-10) au fost semnificativ reduse, în timp ce mediatorii inflamatori, cum ar fi TNF-α, au crescut.[12].

· Într-un model de melanom la șoareci, resveratrolul a dus la mai puține semnale imunosupresoareȚesutul tumoral a prezentat niveluri mai scăzute de TGF-β, iar populația de Tregs (CD4⁺CD25⁺) a scăzut.[13].

· S-a constatat că un analog de resveratrol (HS-1793) este eficient în combinație cu radioterapia. reduc în continuare Treg-urile și inhibă eliberarea de IL-10 și TGF-β.Aceasta a inversat parțial imunosupresia indusă de radiații într-un model de tumoră mamară.[14].

Prin urmare, resveratrolul prezintă o un mare potențial ca imunomodulator în contextul tumoral. Prin suprimarea Treg-urilor și a altor celule imunosupresoare (cum ar fi macrofagele M2) Inversează „microclimatul” imunologic al tumorii. – departe de toleranță, spre atac[15]Este demn de remarcat faptul că aceste efecte au fost observate similar în diferite tipuri de tumori (cancer hepatic, cancer de piele, cancer de sân), sugerând un mecanism general. Deși majoritatea datelor provin din modele animale, acestea oferă o bază biologică clară. Justificare: Resveratrolul ar putea servi ca agent adjuvant în terapia cancerului., pentru a stimula sistemul imunitar. Datorită originii sale naturale și toxicității reduse, ar fi ideal ca o completare a terapiilor existente - mai ales că are ținte diverse (căi de semnalizare precum STAT3, tipuri de celule imune precum Treg și macrofage) Omorând mai multe păsări dintr-o lovitură ar putea.

Quercetină – un flavonoid vegetal cu acțiune dublă

Quercetina este un polifenol (un flavonoid) răspândit în multe fructe și legume (z.B(Mere, ceapă, fructe de pădure). Este cunoscută pentru efectele sale antioxidante și antiinflamatorii. În imuno-oncologie, quercetina atrage atenția deoarece Are un dublu efectPoate slăbi mecanismele imunosupresoare (cum ar fi Treg-urile), pe de o parte, și poate întări apărarea directă împotriva tumorii, pe de altă parte.

Reprezentare schematică folosind quercetina ca exemplu: Quercetină (moleculă verde) influențează mediul imun tumoral prin semnale inhibitorii blocate (linii albastre) și Activarea semnalelor de apărare (săgeți roșii). În primul rând, quercetina inhibă cascadele proinflamatorii, cum ar fi IL-6 → JAK2 → STAT3, care în mod normal induc Tregs, IL-10 și PD-L1[16]Prin aceasta Celulele tumorale produc mai puțin PD-L1 (un „semnal de camuflaj”) și Treg-urile și IL-10 sunt reduse. – astfel încât frânele sistemului imunitar se slăbesc. În al doilea rând promovează Quercetină prin alte căi (z.B... prin influențarea semnalelor CD47/PDK1) Transformarea macrofagelor în „forma de război” M1 și stimulează celulele T CD8⁺. Mai multe macrofage M1 care combat tumorile, mai multe celule T citotoxice și o eliberare crescută de IL-2 și IFN-γ. sunt rezultatul[16]În concluzie, quercetina schimbă echilibrul tumorii de la supresie la apărare imună activă.

Studiile efectuate pe sisteme model arată că aceste mecanisme nu sunt doar teoretice: Într-un model de șoarece cu cancer mamar (carcinom mamar triplu negativ, 4T1), quercetina a determinat sistemul imunitar local să devină semnificativ mai agresiv împotriva tumorii. Măsurătorile au fost efectuate niveluri crescute de IL-2 și IFN-γ – ambele substanțe mesagere care activează celulele T și celulele NK – precum și o scădere a IL-10, citokina imunosupresoare a Treg-urilor[17]De asemenea, s-a constatat că Mai mult Celulele T CD4⁺ și CD8⁺ în tumoră, în special o creștere a numărului de celule ucigașe active și în același timp mai puține Tregs[17]De asemenea, celulele ucigașe naturale (NK) a infiltrat tumora mai extins[18]Această schimbare în favoarea celulelor efectoare este în concordanță cu efectele moleculare ale quercetinei menționate mai sus.

Cercetătorii au reușit, de asemenea, să identifice calea exactă de semnalizare prin care quercetina suprimă formarea Treg-urilor: aceasta blochează calea IL-6/JAK2/STAT3, care este activată cronic în multe tumori și în mod normal determină formarea de Treg-uri și eliberarea de IL-10[19]Acest blocaj privează, de asemenea, celulele tumorale de un important mecanism de evadare – Expresia PD-L1 este redusă, ceea ce înseamnă că celulele tumorale sunt mai puțin capabile să se ascundă de celulele T-killer.[16]În plus, quercetina influențează congenital Apărare imună în tumoră: Inhibă formarea macrofagelor M2 care promovează tumora (u.a... prin inhibarea substanței mesager CXCL8) și susține Recrutarea sau activarea fagocitelor M1, care atacă tumora[20][21]Per total, quercetina ajută la creșterea accesibilității țesutului tumoral pentru sistemul imunitar. "fierbinte" a face – dintr-un imunologic "rece", tumora ascunsă devine o țintă vizibilă care poate fi recunoscută și combătută de celulele imune.[21][16].

Descoperiri cheie despre quercetina în imunologia cancerului:

· Într-un model de cancer mamar agresiv, quercetina a crescut concentrația de imunoactivator Substanțe mesagere Interleukina-2 şi Interferon-γ, în timp ce imunosupresor factor IL-10 coborât. Aceasta a fost însoțită de o Creșterea numărului de celule T CD4⁺ și CD8⁺ active, precum și a celulelor NK în tumoră și o Declinul celulelor Treg[17]Prin urmare, șoarecii tratați cu quercetină au avut o creștere semnificativă a un sistem imunitar tumoral mai rezistent ca netratat.

· Quercetină Blochează în mod specific cascada de semnalizare IL-6/JAK2/STAT3., care adesea menține un mediu imunosupresor în celulele tumorale. Aceasta duce la mai puține Treg-uri și IL-10 formate și exprimate de celulele tumorale mai puține PD-L1[16]În termeni practici, aceasta înseamnă că celulele tumorale sunt mai vulnerabile la un atac imun, deoarece „bula protectoare” a Treg-urilor și PD-L1 se micșorează.

· În același timp Quercetina promovează răspunsul imun antitumoralFacilitează trecerea fagocitelor în Modul M1 (distrugător de tumori) și susține proliferarea și activitatea celule T CD8 citotoxice (producție crescută de IL-2 și IFN-γ)[16]Alte celule inhibitoare din tumoră (z.Banumite celule supresoare mieloide) sunt reduse, în timp ce celulele ucigașe naturale apărarea lor tumorală va fi întărită[16].

În concluzie Quercetina acționează ca un stimulator cardiac imunitar.Quercetina, care reajustează interacțiunea din micromediul tumoral: îndepărtându-se de toleranța imună și îndreptându-se către apărarea activă. Acest lucru face ca quercetina să fie un candidat promițător ca măsură de susținere în terapia cancerului.

Surse: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Premiul Nobel 2025, descoperirea Tregs); Cercetări actuale asupra EGCG[7][9], Resveratrol[11][14] și quercetină[17][16] în imunologia cancerului; precum și informații generale despre imunologia cancerului.[6][4].

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Premiul Nobel pentru medicină acordat oamenilor de știință pentru cercetarea sistemului imunitar | Premiile Nobel | The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2025/oct/06/nobel-prize-medicine-awarded-scientists-immune-system-research

[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Rolul epigalocatechin galatului în micromediul tumoral, reprogramarea metabolică și imunoterapia

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full

[11] [12] [13] [14] [15] Progrese recente privind mecanismele imunomodulatoare ale resveratrolului în micromediul tumoral

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343

[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Chimioterapia sinergică și efectele imunomodulatoare ale quercetinei în cancer: o analiză

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full