Kaj so "prosti radikali"?

• Prosti radikal je atom ali molekula z enim ali več neparnimi elektroni.
• Prosti radikali so zelo nestabilni in poskušajo doseči stabilnost s pridobivanjem potrebnih elektronov; zato so prosti radikali zelo reaktivni.
• Z drugimi kemičnimi spojinami reagirajo tako, da zajamejo potreben elektron, s čimer sprožijo verižne reakcije z nastankom nadaljnjih radikalov.
• Te reakcije so neregulirane in nepredvidljive – na splošno lahko vplivajo na vse biološke strukture. && Poškodbe molekul
• Še posebej so prizadeti naslednji:
  Celične komponente (z.BPoškodba genskega materiala v celičnem jedru ali DNK)
  • Maščobe (oksidacija lipoproteinov) in ogljikovi hidrati
  • Beljakovine/Encimi
  • Aminokisline, kot so z.BL-cistein (gradni blok glutationa)

Kaj pomenita "oksidacija" in "redukcija"?

• Antioksidant odda elektron prostemu radikalu in ga s tem nevtralizira; prosti radikal ponovno postane "zdrava" molekula.
• Sproščanje elektronov povzroči oksidacijo (radikalizacijo) antioksidanta in nato njegovo ponovno redukcijo itd.

Kaj je "oksidativni stres"?

• Če obstaja neravnovesje med oksidacijo in redukcijo ali če je v telesu več prostih radikalov (oksidantov) kot antioksidantov, se to imenuje oksidativni stres.

Kako nastanejo prosti radikali?

Prosti radikali nastajajo tako eksogeno (okoljni dejavniki) kot endogeno (prek telesnih lastnih procesov):

• Endogeni:
  • Proizvodnja celične energije v mitohondrijihV mitohondrijih se kisik reducira v vodo. Vendar ta proces ni končan: del reduciranega kisika se pretvori v proste radikale (spojine kisika z vodikom ali dušikom). Da bi preprečili, da bi reakcija kisika in vodika v telesu povzročila eksplozivno plinsko reakcijo, se elektroni prenašajo v več fazah – to se dogaja v tako imenovani "dihalni verigi" (verigi prenosa elektronov). Ta veriga je sestavljena iz več medsebojno povezanih redoks sistemov, v katerih prosti radikali kradejo elektron molekulam, jih s tem radikalizirajo in tako naprej. Na primer, NADH se s prostimi radikali oksidira v NAD+, pri čemer se sproščajo ioni H+.
  • Celična imunska obramba in vnetje (»Oksidativni izbruh«): v mitohondrijih aktiviranih fagocitov (fagocitnih celic, kot so granulociti in makrofagi, ki pogoltnejo viruse in bakterije) nastajajo prosti radikali (npr. H2O2 in hidroksilni radikali), ki podpirajo uničevanje fagocitiranih mikrobov (virusov, bakterij) à Ko je imunski sistem preaktiven (npr. zaradi avtoimunskih bolezni) in hkrati primanjkuje antioksidantov, pride do oksidativnega stresa!
  • razstrupljanje (Razstrupljanje, faza I): Da bi se strupene snovi odstranile, jih je treba najprej radikalizirati, d.h...postanejo "reaktivni". Produkti faze I so zato običajno bolj agresivni kot dejanski toksin, zato je hitro razstrupljanje ali izločanje v fazi II pomembno. V fazi II se polarne hidrofilne molekule, kot sta glutation ali cistein, vežejo na metabolite faze I, zaradi česar so na voljo v vodotopni obliki za izločanje preko ledvic.
  • Presnova homocisteinaNastanek radikalov H2O2, na primer.z interakcijami s prehodnimi kovinami ali encimi
  • Glukooksidacija (v primerih visoke ravni glukoze ali sladkorne bolezni) z nastankom H2O2
  • Kronične bolezni na splošno: vodijo do vnetja in povečanega sproščanja prostih radikalov
  • Fizični stres (z.B(fizično delo, tekmovalni športi)
• Eksogeni:
  • Sonce in UV-svetloba
  • Ozon O3
  • Radioaktivno sevanje iz okolja (z.B(med letenjem)
  • Radioaktivno medicinsko sevanje (z.BTerapija, mamografije in drugi diagnostični postopki)
  • zdravila (z.BKontracepcijska sredstva, paracetamol, antibiotiki, citostatiki)
  • Cigarete in alkohol
  • Drugi onesnaževalci okolja, z.BKovine, smog, dušikovi oksidi, izpušni plini avtomobilov, topila, pesticidi &in druge kemikalije

Kakšno škodo lahko povzročijo prosti radikali?

• Poškodba DNK
• Disregulacija v presnovi ogljikovih hidratov, aminokislin in maščob
• Pospešitev staranja
• Zmanjšanje zmogljivosti
• Povečano tveganje za tako imenovane "bolezni prostih radikalov" (ki prizadenejo ... v.aTkiva z visoko stopnjo pretoka kisika, kot so srčna mišica, skeletne mišice, očesna leča itd.):
  • Nevrodegenerativne bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen
  • arterioskleroza
  • Alergije
  • procesi staranja
  • Amiotropna lateralna skleroza (ALS): Motnje razgradnje SOD in uničenje motoričnih živčnih celic zaradi prostih radikalov
  • Kataraktogeneza makularna degeneracija
  • sladkorna bolezen
  • Rak
• Pospešitev napredovanja in povečanje resnosti mnogih bolezni
• Povečano tveganje za ponovitev bolezni pri mnogih boleznih

Katere pozitivne funkcije imajo prosti radikali v telesu?

• Funkcija usposabljanja: Majhne količine radikalov trenirajo redoks sistem.
  (spodbujajo zmogljivost, proizvodnjo antioksidantov in odpornost), primerljivo s cepljenjem
• Imunska funkcija:
  • Makrofagi in granulociti v mitohondrijih tvorijo redoks sisteme; s tem uničujejo proste radikale. z.BBakterije in protozoji v povezavi s litičnimi encimi
  • Visoki odmerki vitamina C z radikalnim delovanjem imajo citotoksičen učinek proti rakavim celicam.
  • Kemoterapevtska sredstva, ki proizvajajo radikale, in sevanje ubijajo rakave celice; OPOZORILO: Zato se antioksidantov ne sme jemati med kemoterapijo in/ali radioterapijo!
• Signalna funkcija: Radikali lahko delujejo kot signalne snovi, z.Bpri vnetju (stimulacija transporta imunskih celic na mesto vnetja), pri rasti živčnih celic (z.B... po poškodbah hrbtenjače, v kontekstu odrasle nevrogeneze) in med celjenjem ran

Kaj so antioksidanti?

• Antioksidanti so "lovilci prostih radikalov", d.hRadikalu oddajo elektron in ga tako reducirajo (in se s tem uničijo). i.d.R(samooksidirano)
• Imajo reducirano skupino OH, SH ali NH in reagirajo z radikali hitreje kot druge biološke strukture (npr.(1 molekula antioksidanta vitamina E zaščiti do 1000 verig maščobnih kislin!)
• Antioksidanti delujejo sinergistično in se medsebojno regenerirajo: tvorijo mrežo. Encimski in neencimski antioksidanti: Vitamini C, E, koencim Q10 (ubikinon v oksidirani obliki, ubikinol v reducirani obliki), glutation in alfa-lipoična kislina se po oksidaciji medsebojno regenerirajo (reducirajo).

Encimsko (višja molekulska masa)	Neencimsko (nizka molekulska masa)
• Nastane v telesu ("endogeno") • Učinki, odvisni od genetike (Encimopatija) in hitrost sinteze • Visoka hitrost reakcije • Med razstrupljanjem se sami ne radikalizirajo (Brez verižnih reakcij!) • Za učinek so potrebni kofaktorji • Niso na voljo za nedoločen čas	• Večinoma se zaužijejo s hrano • Učinki so odvisni od ponudbe • Počasen reakcijski čas • Med samo razstrupljanjem se radikalizirajo (treba ga je razbremeniti!) • Možna hitra zamenjava • So (teoretično) na voljo za nedoločen čas

Kateri so najpomembnejši antioksidativni encimi?

• Superoksid dismutaze (SOD)
  • Katalizirajo pretvorbo superoksidnega radikala (O2-) v H2O2 + O2
  • z bakrom (Cu)/cinkom (Zn) kot kofaktorjem v citoplazmi in zunajceličnem prostoru
  • z manganom (Mn) kot kofaktorjem v mitohondrijih
• Katalaze
  • Katalizirajo redukcijo H2O2 v H2O (preprečevanje hidroksilnih radikalov)
  • Z železom (Fe) kot kofaktorjem
  • a. v jetrih, koži, ledvičnih celicah in eritrocitih
• Peroksidaze
  • Kataliziranje redukcije H2O2 v H2O v vodnem celičnem okolju
  • Peroksidaze, neodvisne od selena (odvisne od železa (Fe))
  • Selen-odvisna fosfolipidna hidroperoksidna glutation peroksidaza
  • a. v eritrocitih, jetrih, pljučih in ledvicah

Kateri so najpomembnejši neencimski antioksidanti?

• Karotenoidi
  • Beta-karoten: Antioksidativni učinek z inaktivacijo (tako imenovanim "gašenjem") reaktivnih spojin
  • Zeaksantin
  • Lutein
  • Likopen
• Polifenoli --> dejanje v.a... zaradi fenolnih OH skupin so antioksidanti; število OH skupin vpliva na antioksidativni učinek.
  • Resveratrol --> 3 OH skupine
  • Kvercetin --&≤ 5 OH skupin in zato še posebej močan antioksidativni učinek
  • Matcha: Z vrednostjo ORAC 1.711 enot/g ima najvišjo znano vrednost ORAC med naravnimi izdelki (ORAC pomeni "zmogljivost absorpcije kisikovih radikalov", d.hsposobnost zmanjšanja kisikovih radikalov)
  • Brahmi: Znanstvene študije so v.a... antioksidativni učinek Brahmija v povezavi z nevrodegenerativnimi boleznimi je bil raziskan (glej https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4564646/ )
• Vitamini
  • Vitamin C (topen v vodi)
  • Vitamin E (topno v maščobah)
  • Tokoferol E-OH se oksidira v tokoferoksilni radikal in nato reducira nazaj v tokoferol E-OH z vitaminom C ali glutationom kot donorjem vodika.
  • "Vitamin E prispeva k," "Za zaščito DNK, beljakovin in lipidov pred oksidativnimi poškodbami." (Uradna zdravstvena trditev)
  • Vitamin B2 (topno v vodi): "Vitamin B2 (riboflavin) prispeva k zaščiti celic pred oksidativnim stresom. (Uradna zdravstvena trditev)
  • Vitamin A (topen v maščobah)
  • Vitamin K (topen v maščobah)
• Tiol (s SH skupino)
  • Glutation
  • L-cistein
  • Alfa-lipoična kislina
  • Lahko prečka krvno-možgansko pregrado in regenerira rabljene antioksidante, kot so vitamina C in E, koencim Q10 ali glutation; zato je ključna sestavina sinergističnih antioksidativnih kompleksov.
  • Nemški farmacevtski časopis: »Klinična študija pri bolnikih z blago do zmerno Alzheimerjevo demenco je pokazala, da dodatno dajanje alfa-lipojske kisline zaviralcem acetilholinesteraze izjemno upočasni napredovanje bolezni.« (prim. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2009/daz-3-2009/liponsaeure-bei-alzheimer-demenz )
• Druge aminokisline, ki vsebujejo žveplo
  • Tavrin
  • L-metionin
• Zdravilne gobe, še posebej Kordiceps: Antioksidativna moč izvlečka kordicepsa je bila dokazana v laboratorijskih testih (glej [referenca]). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11114006/ )
• Koencim Q10
• L-karnitin
• NADP (aktivni vitamin B3)
• Kofaktorji encimskih antioksidantov
  • Selen (Se)
  • Cink (Zn)
  • Železo (Fe)
  • Mangan (Mn)
  • Baker (Cu)

Katera živila so še posebej bogata z antioksidanti?

antioksidant	Živila
Vitamin C Vitamin E selen Glutation β-karoten Likopen Sulforafan Resveratrol Spermidin	Limone, pomaranče, grenivke, kivi Olivno olje, olje pšeničnih kalčkov, pšenični kalčki Pšenični kalčki, sezamova semena, polnozrnati izdelki, morske ribe, rdeči rdeč Avokado, lubenica, beluši, brokoli, špinača Korenje, paradižnik, marelice Paradižnikov sok brokoli Rdeče vino (zmerno!), jagodičevje, arašidi Pšenični kalčki, soja

Kazalniki in dejavniki tveganja za oksidativni stres (Na več vprašanj odgovorimo z "da", večje je tveganje za oksidativni stres.ne nadomešča u.gDiagnostika!)

• pritožbe
  • Pogosto sem utrujen/a.
  • Trpim zaradi pomanjkanja motivacije.
  • Imam več kot 3 prehlade p.a.
  • Moja fizična in duševna zmogljivost je nezadovoljiva.
• Življenjske navade
  • Kadim.
  • Večkrat na teden spijem več kot 20 g alkohola.
  • Pogosto preživljam čas na soncu in/ali obiskujem solarije.
  • Večkrat na teden intenzivno telovadim.
• bremena
  • Redno sem pod stresom.
  • Izpostavljen sem onesnaževalcem okolja (npr. amalgamu ali izpostavljenosti sevanju).
  • Pogosto se držim diet.
  • Veliko delam na računalniku.
• Bolezni in zdravstvena tveganja
  • Prekomerna telesna teža
  • Motnje presnove lipidov
  • Sladkorna bolezen
  • Srčne bolezni
  • Revmatske bolezni
  • Črevesne bolezni
  • Bolezni dihal
  • Alergije
  • Rak
• Jemanje zdravil
  • Zdravila proti bolečinam
  • Hormonski pripravki
  • Kontracepcijska sredstva
  • Kemoterapevtska sredstva
• Prehrana
  • Vsak dan pojem manj kot 3 porcije svežega sadja in nežno pripravljene zelenjave.
  • Na dan spijem manj kot 2 kozarca sadnega ali zelenjavnega soka.
  • Moja prehrana ne vključuje redno mleka in mlečnih izdelkov.
  • Pijem manj kot 1,5 litra tekočine na dan.
  • Rib ne jem redno.

Diagnostika oksidativnega stresa

• Stran z antioksidanti
  • Določanje ravni najpomembnejših antioksidantov v krvi
    • Neencimske snovi, kot so glutation, vitamina C in E, koencim Q10 ter kofaktorja selen in cink
    • Encimski encimi, kot sta superoksid dismutaza (SOD) in glutation peroksidaza (GPx).
  • Presejalni testi za oceno antioksidativne zaščite: skupna antioksidativna kapaciteta (TAS)/antioksidativni potencial (TEAC) (sposobnost reakcije s prostimi radikali)
    • V laboratoriju: z.BPacientov serum (z antioksidanti) + določena količina prostih radikalov; merjenje preostale količine radikalov po razstrupljanju (barvilna reakcija):
      Začetna količina – preostala količina = Antioksidativni potencial (normalna vrednost: 1,3–1,77 mmol/l krvi)
    • V praksi: z.B.FORD (obramba pred prostimi kisikovimi radikali) v kapilarni krvi
• Radikalna stran
  • Merjenje lipidne peroksidacije: Malondialdehid (MDA-LDL kot dolgoročna vrednost v 7–10 dneh), saj je aldehid merljiv produkt razgradnje prostih radikalov.
    • 4-hidroksinonenal HNE (alkenal/aldehid): oksidativna poškodba polinenasičenih maščobnih kislin
    • 8-Ispoprostan F2 α (8-izo-Prostaglandin F2 α): oksidativna poškodba sinteze prostaglandinov (iz arahidonske kisline)
    • 2-Propenal (akrolein/aldehid): oksidativna poškodba polinenasičenih maščobnih kislin
  • Odkrivanje oksidativne poškodbe genskega materiala: test deoksigvanozina (oksidacija DNK/8-OHdG) (izločanje 8-hidroksi-deoksigvanozina kot posledica oksidativne poškodbe nukleinskih kislin/DNK v urinu; biomarker za oceno individualnih mutagenih/kancerogenih učinkov oksidativnega stresa)
  • Zaznavanje oksidacije beljakovin: nitrotirozin (oksidacija tirozina s peroksinitritom)
  • Elektronska spinska resonanca (ESR): Neposredno zaznavanje radikalov (načelo: absorpcija mikrovalovnega sevanja s strani neparnih elektronov; vendar ni uveljavljeno zaradi pomanjkanja razpoložljivosti in kratke življenjske dobe radikalov)

Primeri uporabe antioksidantov

• procesi staranja
• Šport (usmerjen na uspešnost)
• Bolezni srca in ožilja (z.BArterioskleroza)
• nevrolog && Psiha (z.BAlzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, ALS, shizofrenija) (3)
• Imunski sistem in vnetje na splošno (revmatizem, parodontitis, akutni pankreatitis)
• Motnje, ki jih povzročajo zdravila
• Drugo onesnaževanje okolja (z.B(Alkohol, kajenje, onesnaževalci)
• sladkorna bolezen
• Bolezni dihal
• Očesne bolezni (z.B(Siva mrena)
• Reproduktivna medicina in neplodnost (2)
• Preprečevanje raka (Opomba: Med kemoterapijo/radioterapijo se je treba izogibati antioksidantom, saj lahko preprečijo (v tem primeru) želeno celično smrt!) (1)

(1) Antioksidanti in tveganje za raka

Nadaljevanje SU.VI.MAXŠtudija iz Francije, v kateri je sodelovalo 12.741 odraslih (primarna preventiva, s placebom nadzorovana, dvojno slepa, spremljanje ravni v krvi), ki je bila izvedena v petih letih, je potrdila, da dolgotrajno jemanje antioksidativnega kompleksa v prehranskih odmerkih (vitamin C 120 mg/dan, vitamin E 30 mg/dan, beta-karoten 6 mg/dan, selen 100 mcg/dan, cink 20 mg/dan) povzroči 31-odstotno zmanjšanje tveganja za raka in 37-odstotno zmanjšanje umrljivosti pri posameznikih z nezadostnim vnosom antioksidantov v obliki sadja in zelenjave (glej [referenco]). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104528/ ).

(2) Antioksidanti in neplodnost

Oksidativni stres poškoduje spermo. To škodo lahko preprečimo z lastno antioksidativno obrambo telesa.
Tveganje za prirojene okvare se lahko zmanjša. Pri partnerkah neplodnih moških, ki so kot del reproduktivnega programa jemali antioksidante, se je stopnja rodnosti povečala. Glej: Pregled 34 randomiziranih kontroliranih preskušanj z 2876 pari; Showell et al., Antioksidanti za moško subfertilnost; Cochrane 2012; DOI: 10.1002/14651858.CD007411.pub2 („Oksidativni stres lahko povzroči poškodbe semenčic. To škodo lahko zmanjšamo z lastno naravno antioksidativno obrambo telesa. Antioksidante lahko vključimo v svojo prehrano ali pa jih jemljemo kot prehransko dopolnilo.“Domneva se, da lahko v mnogih primerih nepojasnjene subfertilnosti in tudi v primerih, ko gre za težave s spermo, jemanje peroralnega antioksidativnega dodatka poveča možnosti para za zanositev med zdravljenjem neplodnosti.

(3) Antioksidanti in demenca
Mitohondrijski radikali so delno odgovorni za nastanek agregatov amiloida-β. Amiloid
β pa posledično vodi do mitohondrijske disfunkcije in povečanja ROS (prim. Leuner K et al.; ROS, pridobljeni iz mitohondrijev, vodijo do povečane tvorbe beta-amiloida; Antioxid Redox Signal 2012; 16; 1421–1433; „Zaključek: Več dokazov kaže, da ROS, pridobljeni iz mitohondrijev, povzročijo povečano predelavo amiloidogenih predhodnikov amiloidnih beljakovin in da Aβ sama po sebi vodi do mitohondrijske disfunkcije in povečanih ravni ROS. Predlagamo, da se z mitohondrijsko disfunkcijo sproži začaran krog, ki prispeva k patogenezi sporadične Alzheimerjeve bolezni.“