Buğday özü ve bileşenleri

Buğday özü, olgun buğday tanelerinin yağ bakımından zengin bileşenidir ve toplam ağırlıklarının yaklaşık %3'ünü oluşturur. Değerli buğday çimi, daha sonra buğday tanelerinin oluştuğu buğday özünden gelişir. Buğday özü genellikle buğday unu üretiminin bir yan ürünüdür. Yüksek besin yoğunluğuna sahiptir ve mikro besinler ve diyet lifi (%1,5-4) bakımından zengindir. Yağ içeriği yaklaşık %10 olup, birçok doymamış yağ asidi içerir. Protein içeriği yaklaşık %27'dir, ancak kaynağına bağlı olarak %13 ile %35 arasında da olabilir.

İçindekiler şunlardır:

• Vitaminler (B1, B2, B3, B5, B6, B9'un yanı sıra A, K ve E vitaminleri)
• Mineraller ve eser elementler (kalsiyum, magnezyum, demir, potasyum, iyot, fosfor, krom, manganez, çinko, molibden ve kükürt)
• Poliaminler (spermin, spermidin ve putresin)
• Yağ asitleri (v.a. Alfa-linolenik asit, linoleik asit, oleik asit ve palmitoleik asit)
• Amino asitler (arginin, triptofan, lizin, metiyonin, fenilalanin, lösin ve izolösin)
• İkincil bitki bileşikleri (karotenoidler, polifenoller ve flavonoidler)

Buğday özünün etkileri

Bahsi geçen bileşenler önemli sağlık potansiyeli göstermektedir. Bununla birlikte, buğday özünün etkileri bugüne kadar deneysel olarak yalnızca kısmen araştırılmıştır; insan çalışmaları azdır. Yine de, bireysel bileşenler ve bunların metabolizma ve genel sağlık üzerindeki önemi hakkındaki kapsamlı bilgi, buğday özünün genel etkileri hakkında sonuçlar çıkarılmasına olanak tanır. Araştırmalar ayrıca potansiyel tıbbi uygulamaları da ortaya koymaktadır:

• Buğday özütü, yüksek mikro besin içeriği sayesinde iltihap önleyici, antioksidan, antibakteriyel ve bağışıklık sistemini güçlendirici etkilere sahiptir. [Mahmoud AA ve diğerleri; Buğday özü: Besin değeri, antioksidan potansiyeli ve antibakteriyel özellikleri üzerine genel bir bakış. Gıda ve Beslenme Bilimleri, 2015, 6, 265-277].
• Ataollahi tarafından yapılan bir insan araştırmasına göre, buğday özü adet öncesi sendromu (PMS) ile ilişkili çeşitli semptomları önemli ölçüde azaltmaktadır. Balint'e göre, fermente edilmiş buğday özü ekstresi, kortikosteroid tedavisine ek olarak kullanıldığında, romatoid artrit üzerinde olumlu bir etkiye sahip olup semptomları ve yaşam kalitesini iyileştirmektedir. [Ataollahi M ve diğerleri; Buğday özü ekstresinin adet öncesi sendromu semptomları üzerindeki etkisi.] İran Eczacılık Araştırmaları Dergisi Kış 2015;14(1):159-66 Ve Balint G ve diğerleri; Avemar'ın -fermente edilmiş buğday özü ekstresi- romatoid artrit üzerindeki etkisi. Ön veriler, Clin Exp Rheumatol. 2006;24(3):325-8]
• Buğday özü, sindirim sisteminin işlevini iyileştirir. Bağırsaktaki pro-enflamatuar sitokinleri azaltır, bütirik ve propiyonik asit seviyelerini artırır ve bağırsak florasının bileşimini düzenler. Ayrıca, laktobasillerin oranını ve -Moreira-Rosario tarafından yapılan küçük bir çift kör çalışmanın gösterdiği gibi- Bacteroides ve Bifidobacteria miktarını da artırır. [Moreira-Rosario A ve diğerleri; Buğday özüyle zenginleştirilmiş ekmeğin günlük tüketimi, sağlıklı bir bağırsak bakteri mikrobiyotasını destekleyebilir: randomize kontrollü bir çalışma.] Avrupa Beslenme Dergisi 2020 Ağustos;59(5):1951-1961 Ve Ojo BA ve diğerleri; Buğday özü takviyesi, yüksek yağlı, yüksek şekerli diyetle beslenen C57BL/6 farelerinde laktobasilleri artırır ve anti-enflamatuar bir bağırsak ortamını destekler. J Nutr 2019;149(7):1107-1115].
• Mohammadi tarafından yapılan çift kör bir çalışmada, buğday özü tip 2 diyabetlilerde kolesterol seviyelerini önemli ölçüde düşürmüş ve antioksidan kapasitesini artırmıştır. Ostlund ayrıca buğday özünün bağırsakta kolesterol emilimini engellediğini de yazmaktadır.Ojo'ya göre, buğday özü aşırı kilolu farelerde obeziteyi en aza indiriyor. u.a. iç organ yağlanması, kalp mitokondriyal disfonksiyonu, serum insülini ve insülin direnci [Mohammadi H ve diğerleri; Tip 2 diyabetli hastalarda buğday tohumu takviyesinin metabolik profil üzerindeki etkileri: Rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma.] Phytother Res 2020 Nisan;34(4):879-885 Ve Ojo BA ve diğerleri; Buğday tohumu takviyesi, diyet kaynaklı obezite hayvan modelinde insülin direncini ve kardiyak mitokondriyal disfonksiyonu hafifletir. Br J Nutr 2017;118(4):241-249 Ve Ostlund R ve diğerleri; Fitosterol bakımından zengin buğday tohumunun kolesterol emilimini engellemesi. Amerikan Klinik Beslenme Dergisi 2003;77,1385-1389].
• Onkoloji alanında da buğday özütüne ilgi duyulmaktadır, çünkü bu özüt birçok biyolojik olarak aktif madde (benzokinonlar dahil) içermektedir. Birçok deneysel çalışma, küçük ölçekli insan denemeleri ve hayvan çalışmaları, alkollü ve fermente buğday özütlerinin kanseri önleyici etkilerini göstermiştir. z.B. Kolorektal kanserde de etkilidir. Ayrıca, çeşitli karsinom türlerinin (melanom, akciğer kanseri, lösemi, meme kanseri, kolorektal karsinom) tedavisinde tamamlayıcı bir önlem olarak etkileri kanıtlanmıştır. Nötrofil sayısında azalma ve yorgunluk/bitkinlik gibi tedaviyle ilişkili yan etkilerde iyileşme gözlemlenmiştir. Yaşam süresi uzamış ve yaşam kalitesi artmıştır. Ekstrakt, antimetastatik, antiproliferatif ve tümör hücresi apoptozunu destekleyici etkiler gösterir ve doğal öldürücü hücrelerin sitotoksisitesini destekler. [Boros LG ve diğerleri; Kanser ve otoimmün hastalıkların tedavisinde fermente buğday özü (Avemar).] Ann NY Acad Sci 2005;1051:529-42 Ve Comin-Anduix B ve diğerleri; Fermente buğday özü ekstresi, glikoliz/pentoz döngüsü enzimlerini inhibe eder ve Jurkat T hücreli lösemi tümör hücrelerinde poli(ADP-riboz) polimeraz aktivasyonu yoluyla apoptozu indükler. J Biol Chem, 2002;277(48):46408-14 Ve Demidov LV ve diğerleri; Yardımcı fermente buğday özü ekstresi (Avemar) besin takviyesi, yüksek riskli cilt melanomu hastalarının hayatta kalma oranını iyileştiriyor; 7 yıllık takip süresiyle randomize, pilot, faz II klinik çalışma. Cancer Biother Radiopharm 2008;23(4):477-82 Ve Farkas E; Kolorektal kanserin destekleyici tedavisinde fermente buğday özü ekstresi. Orv Hetil 2005;146(37):1925-31 Ve Garami M ve diğerleri; Fermente buğday özü ekstresi, pediatrik kanser hastalarında kemoterapi kaynaklı ateşli nötropeniyi azaltır, J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26(10):631-5 Ve Koh EM ve diğerleri; Fermente buğday tohumu ekstresinin yumurtalık kanserine karşı antikanser aktivitesi ve etki mekanizması. Gıda biyokimyası 2018;42.6 Ve Marcsek Z ve diğerleri; Östrojen reseptörü pozitif meme kanseri hücrelerinde tamoksifenin etkinliği tıbbi bir besin maddesi ile artırılır. Cancer Biother Radiopharm. 2004;19(6):746-53 Ve Mueller T, Voigt W; Fermente buğday özü ekstresi – besin takviyesi mi yoksa kanser ilacı mı? Nutr J 2011;10:89 Ve Telekes A ve diğerleri; Kanser önleme ve tedavisinde Avemar (buğday özü ekstresi). Nutr Cancer 2009;61(6):891-9].

Özetle, buğday özü, içerdiği mikro besin maddeleri sayesinde temel beslenme ihtiyaçlarını destekler ve genel beslenmeyi zenginleştirir. Metabolizmayı optimize etmek, metabolik bozuklukları ve akut ve kronik hastalıkları önlemek için uygundur.

Poliamin

Poliaminler grubu, spermidin ve spermin ile putresin ve kadaverin olmak üzere alt gruplara ayrılabilir.Bu doğal bileşiklerin hepsi insan ve hayvan metabolizmasının gerekli bir bileşenidir.

Poliaminler birçok hücrenin gelişimi için hayati öneme sahiptir ve aynı zamanda hayatta kalmalarını da sağlar. Spermidin, eşsiz polikatyonik özellikleri nedeniyle en etkili poliamindir. [Mendez JD; Antonie Van Leeuwenhoek'in Diğer Mirası: Poliaminler. J Clin Mol Endokrinol 2017].

Poliaminlerin bulunabilirliği, talebi ve metabolizması

Spermin, spermidin ve putresin olmak üzere üç poliamin, besinler yoluyla alınabilir veya vücut tarafından üretilebilir. Besinler bu poliaminleri değişen miktarlarda içerir. Spermidin özellikle buğday ve buğday tohumunda bol miktarda bulunur. Kurutulmuş soya fasulyesi, olgunlaştırılmış çedar peyniri, yeşil bezelye ve mantarlar da spermidin ve diğer poliaminleri içerir. [Ali MA ve diğerleri.] Gıdalardaki poliaminler: bir gıda veri tabanının geliştirilmesi. Gıda Beslenme Araştırmaları. 2011;55].

Spermin ve spermidin, bağırsakta trans-epiteliyal olarak (bağırsak mukozası yoluyla) kolayca emilir. Putresin ise bağırsakta diamin oksidaz (DAO) tarafından parçalandığı için daha az kolay emilir. Vücudun poliamin sentezleyebilmesi için arginin veya ornitin amino asitlerine ve ayrıca B12 vitamini, folik asit ve S-adenozilmetiyonin (SAM) gibi çeşitli yardımcı maddelere ihtiyaç duyar.

Ayrıca, poliamin metabolizmasında çeşitli enzimler rol oynar. Bunlar arasında örneğin spermidin ve spermin sentaz, arginin ve ornitin dekarboksilaz, 1-karbon yolunun enzimleri, poliamin oksidaz ve histamin metabolizmasından bilinen diamin oksidaz (DAO) yer alır. Bu süreçte başlangıçta putresin üretilir, bu da spermidine metabolize edilir ve daha sonra spermine dönüştürülebilir.

Poliamin ihtiyacının yaklaşık üçte ikisi diyet yoluyla karşılanmalıdır., Çünkü vücut bunun sadece yaklaşık 1/3'ünü kendisi üretebiliyor. Şu ana kadar, poliamin gereksinimleri ve olası ek dozaj hakkında sonuç çıkarılmasını sağlayacak kullanılabilir veri neredeyse yok denecek kadar az. Japon bir kaynağa göre, günlük 70 mg alım (şirket içi sentez de dahil olmak üzere) başarılabilir. [Oryza; Poliaminler Broşürü, rev. 2". Japonya: Oryza Oil] & Fat Chemical Co., Ltd. 2011-12-26. Erişim tarihi: 2013-11-06].

Hücre büyümesinin hızlanması nedeniyle poliaminlere, özellikle spermidine olan ihtiyaç artmaktadır. gebelik ve doğumdan sonraki ilk 28 gün içinde bebeklerde arttı. Ayrıca Kirlilik veya Rekabetçi sporlara katılmak, rekabetçi sporlara olan ihtiyacı artırabilir.. Üstelik, Çevresel etkiler ve Hormon durumu Poliamin sentezini ve toplam poliamin havuzunu etkiler. Ayrıca, vücudun kendi üretimi yaşla birlikte azalır., Bu da genel poliamin konsantrasyonunu düşürür. [Munoz-Esparza NC ve diğerleri; Gıdalardaki Poliaminler.] Ön Beslenme. 2019;6: 108 Ve Nishimura K ve ark. Yaşlanma ve yiyecek ve içeceklerden alınmalarıyla birlikte poliaminlerde azalma. J Biochem 2006; 139:81-90].

A Temel maddelerin eksikliği, özel genetik özellikler Ve Bağırsak disfonksiyonu Bu durum, vücudun poliaminlerle yeterince beslenmemesine veya hiç beslenmemesine yol açabilir. Vücutta uzun vadede yeterli miktarda poliamin bulunmaması veya spermidin/spermin homeostazının bozulması, çok sayıda patolojik süreci tetikler. [Moinard C ve diğerleri; Poliaminler: metabolizma ve insan hastalıklarındaki etkileri.] Klinik Beslenme 2005; 24(2):184-97 Ve Rocha RO, Wilson RA; Temel, ölümcül, gizemli: Mantar hücrelerinde poliamin metabolizması ve rolleri. Fungal Biology Reviews 2019;33;47-57].

Spermidinin etkileri

Spermidin, en iyi araştırılmış ve en öne çıkan poliamindir. Genel metabolizmanın, hücre fonksiyonunun ve insan sağlığının korunmasında hayati bir rol oynar. Bu nedenle, hastalıkların tedavisinde ve önlenmesinde çeşitli faydalar sağlaması beklenmektedir.

Spermidin, daha önce bahsedilen poliaminlerin etkilerini gösterir. Spermidin ayrıca, bilimsel literatürde iyi tanımlanmış, poliaminlerin etkilerinin ötesine geçen çeşitli bağımsız etkilere de sahiptir.. Bu etkiler, spermidinin tümör gelişimini (karsinogenez) azaltmasına ve potansiyel olarak kansere, nörodejenerasyona, metabolik hastalıklara ve kalp hastalığına karşı koruma sağlamasına katkıda bulunur. [Madeo F ve diğerleri. Sağlık ve hastalıkta spermidin. Science. 2018,359]:

• Otofajiyi ("hücre geri dönüşümünü") teşvik eder.
• Kalori kısıtlaması taklit edici gibi davranır (besinlerden alınan enerjinin azaltılmasının yaşam süresini uzatıcı etkisini taklit eder).
• Sinir hücrelerini korur (nöroproteksiyon) ve yaşa bağlı hafıza bozukluğunu azaltır.
• İltihap tetikleyici sitokinleri baskılar ve böylece bağışıklık ve iltihap sistemini düzenler.
• Kök hücre yaşlanmasını yavaşlatır
• Diyastolik fonksiyonu iyileştirir.
• Arter sertliğini ve kalp yetmezliğini azaltır.
• Yaşlanmaya ve yüksek tansiyona bağlı böbrek hasarını azaltır.
• Kas gücünü artırır ve miyopatileri ("kas rahatsızlıklarını") azaltır.
• Karaciğerde kanser oluşumunu ve patolojik doku proliferasyonunu (fibrozis) azaltır.
• Argininin biyoyararlanımını artırarak kan basıncını düşürücü etki sağlar.

Spermidin otofajiyi aktive eder.

Otofaji, vücudun önemli bir temizleme ve geri dönüşüm programıdır. Homeostaz ve hayatta kalma için gereklidir. Otofaji, organizmanın ve hücrelerinin atık ürünleri ve "hurdaları" sindirmesine, ayrıca yanlış yönlendirilmiş, gereksiz veya yanlış oluşmuş hücre bileşenlerini parçalayıp geri dönüştürmesine yardımcı olur. Hücresel homeostazın korunmasında ve hücrelerin moleküler strese uyum sağlamasında çok önemli bir rol oynar. Ayrıca, yeni hücresel yapıların oluşumu için enerji ve malzeme sağlar.

İyi işleyen bir otofaji, patolojik süreçlerle ilgili olarak da önemli roller oynar. Bunlar arasında, örneğin, yanlış katlanmış proteinlerin ortadan kaldırılması yoluyla metabolik bozuklukların iyileştirilmesi ve multipl skleroz, Parkinson hastalığı veya Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların önlenmesi yer alır.

Yaş ilerledikçe ve metabolik bozukluk durumlarında, vücudun otofaji yapma yeteneği azalır. Mevcut bilgilere göre, otofajiyi aktive etmenin ve iyileştirmenin iki yolu vardır:

1. Kalori alımını sınırlayarak. Bu, oruç tutarak veya kalıcı olarak düşük kalorili bir diyet uygulayarak gerçekleştirilebilir.
2. Bu, kalori alımının azaltılmasının (kalori kısıtlaması) etkilerini taklit eden kalori kısıtlaması taklit edicileri adı verilen maddelerin kullanımıyla sağlanır. Spermidin, kalori kısıtlaması taklit edicileri grubunun önemli bir temsilcisidir ve üzümden elde edilen resveratrol ve yeşil çaydan elde edilen epigallocatechin gallate gibi ikincil bitki bileşiklerine benzer şekilde etki eder.

Spermidin: Yaşam süresini uzatır mı?

Günümüzde spermidin, kalori kısıtlamasını taklit eden ve dolayısıyla otofajiyi aktif olarak destekleyen az sayıdaki endojen maddeden biri olduğu için evrensel bir yaşlanma karşıtı ilaç olarak kabul edilmektedir. [Morselli E ve diğerleri; Spermidin ve resveratrol, asetilproteom üzerinde birleşen farklı yollarla otofajiye neden olur. J Cell Biol 2011;192(4):615-29]. Spermidin ayrıca başka mekanizmalar aracılığıyla da etki gösterir: Hücre büyümesini, hücre çoğalmasını, hücre ölümünü (apoptoz) düzenler ve protein sentezini ve gen ekspresyonunu modüle eder. Ayrıca iltihabı, yağ hücrelerinin oluşumunu (adipogenez) ve histon asetilasyonunu inhibe eder. Spermidin lipid metabolizmasını iyileştirir.

Poliamin, hücre büyümesi ve protein sentezi için gerekli olan ökaryotik translasyon başlatma faktörü sA'yı (eIFs A) aktive eder. eIFs A, translasyonel bir germe faktörü görevi görür ve mRNA'nın translasyonu (genetik bilginin translasyonu) sırasında peptit bağlarının oluşumunda rol oynar. eIFs A, şu anda deoksihypusin sentaz ve deoksihypusin hidroksilaz tarafından üretilen ve substrat olarak spermidin gerektiren, belirli bir amino asit içeren bilinen tek proteindir. Deoksihypusin sentaz, sistematik adı lizin olan bir enzimdir.

Spermidin, farelerin beyinlerindeki malondialdehit seviyelerini (çoklu doymamış yağ asitlerinin bir parçalanma ürünü; oksidatif stres için önemli bir biyobelirteç) düşürdü ve SOD (süperoksit dismutaz; yaşam süresinin uzamasıyla ilişkili) aktivitesini artırdı. Spermidin ayrıca mitokondriyal fonksiyonu da iyileştirir. [Minois N; Spermidin ve diğer doğal poliaminlerin “yaşlanma karşıtı” etkisinin moleküler temeli – kısa bir inceleme. Gerontoloji 2014;60(4):319-26] Ve Pegg AE; Memelilerde Poliaminlerin Fonksiyonları. J Biol Chem 2016;291(29):14904-12 ve Soda K, Spermin ve gen metilasyonu: poliamin açısından zengin diyetin neden olduğu yaşam süresi uzatma mekanizması. Amino Acids 2020;52(2):213-224 Ve Xu TT ve diğerleri; Spermidin ve spermin, SAMP8 farelerinde otofaji indükleyerek beyin yaşlanmasını geciktirir. Yaşlanma (Albany NY).2020;12(7):6401-6414].

Spermidin takviyesinin, otofaji aktivasyonu ve diğer tipik poliamin etkileri nedeniyle, meyve sinekleri, maya ve solucanlar gibi model organizmaların yaşam süresini uzattığı artık kesin olarak kabul edilmektedir. Ayrıca, meyve sineklerinde yaşa bağlı hafıza kaybını durdurur ve farelerde yaşa bağlı protein hasarını azaltır. Yaşa bağlı hastalıkları ve motor beceri kaybını da azaltır. [Ilgarashi K, Kashiwagi K; Poliaminler tarafından hücresel fonksiyonun modülasyonu; Uluslararası Biyokimya Dergisi] & Hücre Biyolojisi 2010;42;39-51 Ve Madeo F, Eisenberg T ve diğerleri; Spermidin: yeni bir otofaji uyarıcısı ve uzun ömür iksiri Ve Miller-Fleming L ve diğerleri. Moleküler biyolojinin kalan gizemleri: poliaminlerin hücredeki rolü. Moleküler biyoloji dergisi. 2015;427(21):3389-406].

Gupta tarafından yürütülen bir çalışmada, spermidin sineklerin, mayaların, solucanların ve insan bağışıklık hücrelerinin yaşam süresini uzatmıştır. Yaşlanan farelerde oksidatif stresi ve doku ölümünü (nekrozu) engellemektedir.Yaşlı maya hücrelerinde, histon açiltransferazları inhibe ederek histon H3'ün deasilasyonunu uyarır. Poliaminlerin vücuttan uzaklaştırılması aşırı asetilasyona, erken hücre ölümüne, serbest radikal oluşumuna ve yaşam süresinin kısalmasına yol açar. Spermidin otofajiyi güçlü bir şekilde uyarır, nekrozu baskılamada önemlidir ve böylece yaşam süresini uzatır. [Eisenberg T ve diğerleri.] Spermidin tarafından otofajinin uyarılması uzun ömrü destekler. Nat Cell Biol. 2009;11(11):1305-14].

Klinik öncesi modellerde, spermidin takviyesi bireylerin sağlığını ve yaşam süresini uzatmıştır. Kiechl tarafından yapılan prospektif bir kohort çalışması, spermidinin insan yaşam süresini uzattığını doğrulamaktadır. Bu çalışmada, spermidin alımının her üçte birlik artışında genel ölüm oranı sırasıyla %40,5'ten (%95 CI) %23,7'ye (%95 CI) ve %15,1'e (%95 CI) düşmüştür; bu da kümülatif ölüm oranlarının 0,48, 0,41 ve 0,38'e karşılık geldiği anlamına gelir. Kümülatif ölüm oranı (CI), bir kişinin belirli bir zaman dilimi içinde belirli bir hastalığa yakalanma veya ölme olasılığını gösterir. Spermidin alımının üst ve alt üçte birlik dilimleri arasındaki ölüm riski, 5,7 yıl daha genç bireylerinkine benzerdi. [Eisenberg ve ark.; Doğal poliamin spermidin ile kalp koruması ve yaşam süresinin uzatılması.] Nat Med 2016;22(12):1428-1438 Ve Kiechl S ve ark. Daha yüksek spermidin alımı daha düşük ölüm oranıyla ilişkilidir: prospektif popülasyon bazlı bir çalışma. J Clin Nutr. 2018;108(2):371-380 Ve Madeo F, Eisenberg T ve diğerleri; Spermidin: yeni bir otofaji uyarıcısı ve uzun ömür iksiri Ve Madeo F, Eisenberg ve diğerleri; Spermidinin Beslenme Yönleri. Annu Rev Nutr 2020. doi:10.1146/].

Spermidin kalbi korur

Otofajinin bozulması kardiyovasküler sistem üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabilir. Bu nedenle, otofajiyi aktive eden maddeler, ateroskleroz, kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, kalp aritmileri ve diyabetik kardiyomiyopati gibi kardiyovasküler hastalıkların gelişimini önleyebilir. Spermidin ayrıca mitokondriyal solunumu uyarır ve kalp kası hücrelerinin (kardiyomiyositlerin) mekanoelastik fonksiyonunu iyileştirir. [Nilsson BO, Persson L; Spermidinin kardiyovasküler sağlık ve uzun ömür üzerindeki faydalı etkileri, kardiyomiyositler tarafından poliaminlerin hücre tipine özgü bir şekilde içeri alınmasını düşündürmektedir. Biochem Soc Trans.2019;47(1):265-272] Ve Abdellatif M ve ark.; Kardiyovasküler sağlık ve hastalıkta otofaji. Prog Mol Biol Transl Sci 2020;172:87-106].

Kalp yetmezliğinde, PP5 (serin/treonin protein fosfataz 5) enziminde aşırı miktarda bulunur. Bu enzim kalp odacıklarında birikir, elastikiyetlerini azaltır ve kalbin esnekliğini bozar. Spermidin, PP5'i etkili bir şekilde inhibe edebilir. Spermidinle beslenen farelerin kalpleri yaşlılık dönemine kadar sağlıklı kalmıştır. Ayrıca, spermidin açısından zengin bir diyet tüketen kişilerde kardiyovasküler hastalıklar daha az sıklıkla görülür. Spermidin seviyeleri yaşla birlikte azaldığı için takviye faydalı olabilir. [Eisenberg T ve diğerleri; Doğal poliamin spermidin ile kardiyoproteksiyon ve yaşam süresinin uzatılması. Nat Med 2016;22(12):1428-1438] Ve Soda K ve diğerleri. Gıda poliaminleri ve kardiyovasküler hastalıklar – epidemiyolojik bir çalışma. Glob J Health Sci.2012;4(6):170-178].

Spermidinin kardiyovasküler sistem üzerindeki sağlık etkileri, sıçanlar ve farelerle yapılan çok sayıda deneyde gösterilmiş ve insan organizmasına da aktarılmıştır:

• Spermidin takviyesi, SIRT1 aracılığıyla PGC-1alfa (bir protein) deasetilasyonu yoluyla hücrede yeni mitokondrilerin oluşumunu (mitokondriyal biyogenez) aktive eder. Ayrıca, spermidin mitokondriyal disfonksiyonu inhibe eder ve kalp kasının ultrastrüktürünü korur. Hayvanlarda, mitokondriyal biyogenezi düzenleyen ornitin dekarboksilaz (ODC) ve SIRT1/PGC-1a (sirtuin-1/peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör-gama koaktivatör-alfa sinyal yolu) aşağı regüle edildi. Buna karşılık, SPD/spermin N1 asetiltransferaz yukarı regüle edildi. Deneylerde, spermidin kalp kası hücrelerinde PGC-1a, SIRT1, NRF1, NRF2, TFAM (mitokondriyal transkripsiyon faktörü a) ve OXPHOS aktivitesini (oksidatif fosforilasyon) artırdı. [Wang J ve diğerleri.] Spermidin, mitokondriyal biyogenezi ve fonksiyonu iyileştirerek kalp yaşlanmasını hafifletir. Yaşlanma (Albany NY). 2020;12(1):650-71].
• Spermidin takviyesi, karın aort anevrizması riskini azaltır ve aort yapısının bütünlüğünü iyileştirir. Spermidin, otofajiye bağlı proteinleri artırır ve inflamatuar maddelerin ve inflamatuar fagositlerin (monositler) infiltrasyonunu azaltır. Bu nedenle, spermidin karın aort anevrizmaları için umut vadeden bir tedavi olabilir. [Liu S ve diğerleri.] Spermidin Deneysel Abdominal Aort Anevrizmalarının Gelişimini Baskılar. J Am Heart Assoc. 2020;9(8):e014757].
• Spermidin takviyesi, kalp kası hücrelerinin (kardiyomiyositlerin) işlevini iyileştirir ve hücre nekrozunu (hücre ölümünü) azaltır. Kalp krizi sonrasında spermidin, kalp fonksiyonunu artırır ve enfarktüs boyutunu ve kalp kası kütlesindeki artışı (miyokard hipertrofisi) azaltır. Ayrıca, hem in vitro (test tüpünde) hem de in vivo (canlı deneklerde gözlemlenen/gerçekleştirilen) olarak iltihabı, oksidatif hasarı ve apoptozu (programlanmış hücre ölümü) azaltır. [Yan J ve diğerleri.] Spermidin ile güçlendirilmiş otofajik akış, AMPK/mTOR sinyal yolunu hedefleyerek miyokard enfarktüsü sonrası kalp fonksiyon bozukluğunu iyileştirir. İngiliz Farmakoloji Dergisi. 2019;176(17):3126-42].
• Spermidin takviyesi, azalmış nitrik oksit, yükselmiş AGE'ler (ileri glikasyon son ürünleri), süperoksit ve oksidatif stresin tetiklediği arteriyel yaşlanmayı yavaşlatır. Spermidin, arteriyel nabız dalga hızını (aPWV; arteriyel sertliğin doğrudan bir ölçüsü) normalleştirir, endotel bağımlı arteriyel dilatasyonu (EDD = diyastol sonu çapı; diyastol sonunda kalp odacıklarının çapı) onarır ve oksidatif stresi, AGE'leri ve süperoksiti azaltır. Bu çalışma, spermidinin arteriyel yaşlanma tedavilerini ve yaşa bağlı kalp hastalığı için önleyici tedbirleri geliştirebileceğini öne sürmektedir. [La Rocca TJ ve diğerleri; Ottofaji güçlendirici spermidin, arteriyel yaşlanmayı tersine çevirir. Mch Aging Dev 2013;134(7-8):314-20].
• Spermidin, aterosklerotik plaklarda lipid birikimini (yağ birikimi) ve nekrotik çekirdek oluşumunu önemli ölçüde engeller. Lipid birikimi azalır çünkü spermidin, otofajiyi aktive ederek kolesterol atılımını uyarır. Plakların boyutu ve bileşimi spermidinden etkilenmez. Otofajinin uyarılması, vasküler hastalıkların gelişimini önleyebilir. [Michiels CF ve diğerleri.]Spermidin, otofaji indüksiyonu yoluyla aterosklerotik plaklarda lipid birikimini ve nekrotik çekirdek oluşumunu azaltır. Ateroskleroz. 2016;251:319-27].
• Eğer fetüs rahimde tehlikeli oksijen yoksunluğuna (intrauterin hipoksi) maruz kalırsa, bu durum kalp ornitin dekarboksilazında azalmaya ve spermidin/spermine N1 asetiltransferaz üretiminde artışa yol açar. Bu da vücut ağırlığında, kalp ağırlığında, kalp kası hücresi proliferasyonunda, antioksidan kapasitesinde, mitokondriyal yapıda ve mitokondriyal biyogenezde azalmaya neden olur. Aynı zamanda daha fazla kalp kası hücresi ölür ve anormal doku proliferasyonu (fibrozis) meydana gelir. Bu hasarlar, plasentaya spermidin takviyesi yapılarak önlenebilir. [Chai N ve ark.; Spermidin, oksidatif stresi ve mitokondriyal parçalanmayı engelleyerek intrauterin hipoksiye maruz kalan yenidoğan sıçanlarda kalp hasarını önler. Oxide Med Cell Longev. 2019;2019:5406468].
• Artan otofaji, kardiyovasküler hastalıklara karşı koruma sağlar. Sıçanlarda ve farelerde, diyetle alınan spermidin, kardiyak otofaji ve mitofajiyi (mitokondriyal yıkım) artırarak kardiyoprotektif etkiler göstermiştir. Ayrıca, spermidin, arginin biyoyararlanımını iyileştirerek ve böbrekleri koruyarak hipertansiyon gelişimini engeller. İnsanlarda, spermidin takviyesi ile kan basıncında azalma ve kardiyovasküler hastalık geliştirme riskinde azalma arasında bir ilişki bulunmuştur. Bu hastalıklardan ölüm riski de azalmıştır. Spermidin, kardiyoprotektif bir otofaji aktivatörüdür. [Eisenberg T ve diğerleri; Yüksek tansiyonu düşürmek için diyet spermidin. Otofaji. 2017;13(4):767-769].
• Spermidin, farelerde yaşam süresini uzatır ve kardiyoprotektif etkiler gösterir. Yaşlı hayvanlarda patolojik kardiyomiyopatiyi azaltır, sistolik kan basıncını düşürür ve diyastolik fonksiyonu korur. Bu besin takviyesi, kardiyak otofaji, mitofaji ve mitokondriyal solunumu artırır. Kalp kası hücrelerinin mekanoelastikliğini iyileştirir, titin fosforilasyonunu artırır ve hafif inflamasyonu baskılar. İnsanlarda, yüksek diyet spermidin içeriği ile düşük kan basıncı ve daha düşük kardiyovasküler hastalık insidansı arasında bir ilişki gözlemlenmiştir. [Eisenberg ve ark.; Doğal poliamin spermidin ile kardiyoproteksiyon ve yaşam süresinin uzatılması. Nat Med 2016;22(12):1428-1438].

Spermidinin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri artık insan verileri kullanılarak doğrulandı:

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve IMF'nin son açıklamalarına göre, diyetle alınan spermidin miktarı ile kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölüm oranı arasında negatif bir ilişki bulunmaktadır. [Soda K ve diğerleri; Gıda poliaminleri ve kardiyovasküler hastalık – epidemiyolojik bir çalışma. Glob J Health Sci. 2012;4(6):170-178].
• Araştırmacılar Tong ve Madeo, epidemiyolojik çalışmalarda spermidinin kardiyovasküler sağlık üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu açıklıyor. Ayrıca, spermidin açısından zengin bir diyetin kardiyovasküler hastalık (ve kanser) ile ilişkili genel ölüm oranını azalttığını yazıyorlar. [Madeo F ve diğerleri; Spermidin: İnsanlarda yaşlanma karşıtı bir vitamin gibi davranan fizyolojik bir otofaji uyarıcısı mı? Otofaji.] 2019;15(1):165-168 Ve Tong D ve ark.; Spermidin, kardiyoprotektif otofajiyi destekler. Dolaşım araştırması.2017;120(8):1229-3].
• Nilsson'a göre spermidin hem farelerde hem de insanlarda kalp koruyucu etkiye sahiptir. [Pucciarelli S ve diğerleri; Spermidin ve spermin, doksanlı/yüzlülerin tam kanında zenginleşmiştir. Rejuvenation Res 2012, 15(6):590-5].
• Matsjumoto tarafından yapılan randomize bir çalışmada, spermidin seviyelerindeki artışın sağlıklı bireylerde endotel fonksiyonunu iyileştirdiği ve ateroskleroz riskini azalttığı gösterilmiştir. [Matsumoto M ve diğerleri; Bağırsakta mikrobiyal poliamin üretiminin uyarılmasıyla endotel fonksiyonu iyileştirilir: randomize plasebo kontrollü bir çalışma. Besinler.2019;11(5)].
• Eisenberg yayınlanmış bir çalışmada bildiriyor [Eisenberg T ve diğerleri; Doğal poliamin spermidin ile kardiyoproteksiyon ve sağlık ömrünün uzatılması. Nat Med 2016;22(12):1428-1438]. Spermidin, otofajiyi aktive ederek farelerde yaşa bağlı kalp fonksiyon bozukluğunu tersine çevirir. Spermidin, çizgili kası "gençleştirir" ve mitokondriyal fonksiyonun yanı sıra kalp yaşlanmasıyla ilişkili temel fonksiyonları (hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi, diyastolik disfonksiyon ve artmış sol ventrikül sertliği dahil) iyileştirir. Ayrıca anti-enflamatuar etkiler de gösterir. Bu etkiler otofajiye bağlıdır.

Spermidin ve beyin üzerindeki etkileri

Spermidin, beyin gelişiminde önemli bir rol oynar. Beyin fonksiyonu, hafıza edinimi ve hafıza pekiştirme (hafızaların veya öğrenilen içeriğin uzun süreli hafızada güçlendirilmesi) de spermidine bağlıdır. Güncel araştırmalar, otofaji etkilerinin ve NMDA reseptöründeki (NMDAr) poliamin bağlanma bölgelerinin, spermidinin hafıza üzerindeki etkisinden öncelikle sorumlu olduğunu öne sürmektedir.

Beyin üzerindeki etkiler ilk olarak sıçanlar ve meyve sinekleri kullanılarak hayvan modellerinde gösterilmişti. Şimdi ise bu etkileri doğrulayan ilk insan çalışmaları mevcut.

• Spermidin uygulanması, sıçanlarda korku anılarının pekişmesini iyileştirmiştir; buna karşılık hem TrkB antagonisti (tirozin reseptör kinaz B; protein) ANA-12 hem de Pl3K inhibitörü (fosfoinositid 3-kinaz; enzim) LY29400z, spermidinin hafıza üzerindeki etkisini engellemiştir. Bu durum, spermidinle güçlendirilmiş hafıza pekişmesinin, TrkB reseptörünün ve PI3K/Akt sinyal yolunun aktivasyonunu içerdiğini düşündürmektedir. [Beck Fabbrin SB ve diğerleri; Spermidin kaynaklı hafıza pekiştirme iyileşmesi PI3K/Akt sinyal yolunu içerir. Brain Res Bull 2020; S0361-9230(20)30607-9].
• Spermidin takviyesi, meyve sineklerini (daha doğrusu: Drosophila'yı) yaşa bağlı hafıza bozukluğundan korur. Bu besin takviyesi, doğrudan sinapslar üzerinde etki ederek, uyarımın kaynaklandığı sinaptik bileşenin otofajiye bağlı homeostatik düzenlenmesini sağlar. [Bhukel A, Madeo F, Sigrist SJ; Spermidin, sinaps yaşlanmasından korunmak için otofajiyi artırır. Otofaji.2017;13(2):4444-445.doi:10.1080/15548627.2016.1265193].
• Beyindeki poliamin seviyeleri yaşla birlikte azalır. Meyve sineklerinde, poliaminlerdeki bu azalmanın hafıza performansındaki düşüşle ilişkili olduğu gözlemlenmiştir. Spermidin takviyesi otofajiyi iyileştirir, gençlikteki spermidin seviyelerini geri kazandırır ve hafıza kaybını durdurur. Bununla birlikte, genetik eksiklikler otofajiyi engelliyorsa veya kısıtlıyorsa, hafıza bozukluğunda herhangi bir iyileşme olmaz. [Gupta VK ve diğerleri; Poliaminlerin geri kazandırılması, otofajiye bağlı bir şekilde yaşa bağlı hafıza bozukluğuna karşı koruma sağlar.]Nat Neurosci.2013;16(10):1453-60].
• 2020 yılında yapılan yeni bir çalışmada Rosh, spermidinin uzun ömrü desteklediğini ve otofajiyi uyardığını doğrulamıştır. Hücresel ve nöronal homeostazı korur. Spermidin ve spermin, opioid sistemiyle etkileşime girer ve nöroinflamasyonu (sinir dokusunun iltihabı) etkiler. Ayrıca, hücrelere kalsiyum girişini, zararlı serbest radikalleri ve glutamat eksitotoksisitesini engellerler. Beyin gelişimi ve fonksiyonu, poliaminlere ve özellikle spermidin konsantrasyonlarına bağlıdır. Yaşla ilgili spermidin seviyelerindeki dalgalanmalar ayrıca sinir ağında dengesizliklere yol açar ve nörogenezi (yeni sinir hücrelerinin oluşumu) tehlikeye atar. Bu nedenle, kesin mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılmamış olsa da, ek spermidin alımı beyin bozukluklarının tedavisini destekleyebilir. [Gosh I ve diğerleri; Nörolojik bozukluklarda terapötik bir strateji olarak otofaji indükleyici spermidin. Nöropeptitler 2020].
• Huang, travmatik beyin hasarından (TBH) sonra spermidin verilmesinin nörolojik NNS skorunu önemli ölçüde hızlandırdığını ve Morris su labirenti testindeki gecikme süresini kısalttığını keşfetti. Çalışmalar, spermidinin kan-beyin bariyeri fonksiyonunu iyileştirdiğini gösterdi. Ayrıca, hücre ölümü ve serebral ödemle ilgili olumlu değişiklikler gözlemlendi. Proinflamatuar sitokinler ve TBH belirteçleri önemli ölçüde azaldı. Şiddetli bozuklukları olan TBH hastalarında spermidin seviyeleri önemli ölçüde düştüğünden, Huang bu besin takviyesinin travmatik beyin hasarı için yeni bir tedavi şekli olarak kullanılabileceğini öne sürdü. [Huang J ve ark.; Spermidin, travmatik beyin hasarına karşı koruyucu etkiler sergiler. Cell Mol Neurobiol. 2020].
• Charité Hastanesi'nde Dr. Miranda Wirth tarafından yürütülen randomize preSmartAge çalışmasında, spermidin hafıza performansını önemli ölçüde iyileştirmiştir. Çalışma, bu etkinin hafıza sistemindeki nöromodülatör etkilerin uyarılmasına dayandığını göstermektedir. [Wirth M ve diğerleri; Spermidin takviyesinin öznel bilişsel gerileme yaşayan yaşlı yetişkinlerde bilişsel işlev ve biyobelirteçler üzerindeki etkileri (SmartAge) - randomize kontrollü bir çalışma için çalışma protokolü. Alzheimer Res Ther. 2019;11:36].

Spermidin: Nörodejeneratif hastalıklara karşı koruma mı?

Şimdiye kadar açıklanan spermidinin beyin üzerindeki etkilerine ek olarak, aşağıdaki bölümde nörodejeneratif bozukluklar üzerindeki etkileri sunulmakta ve bu etkiler insan çalışmalarıyla elde edilen yeni bulgularla desteklenmektedir:

• Küçük bir çalışmada, araştırmacı M. Fischer, beyin hücrelerinde artan otofajinin hafızayı iyileştirdiğini göstermeyi başardı. Dahası, T hücrelerinin ve sitokinlerin Alzheimer hastalığının patolojisinde önemli aracılar olarak rol oynadığını keşfetti. Yüksek dozlarda spermidin, IL-17A hariç tüm sitokinleri baskılar, otofajiyi teşvik eder ve T hücresi aktivasyonunu artırır. [Fischer M ve diğerleri; Spermine ve spermidin, bilişsel gerilemesi olan ve olmayan yaşlı yetişkinlerde T hücre fonksiyonunu ex vivo olarak modüle eder. Aging (Albany NY). 2020 15 Temmuz;12(13):13716-13739].
• Pekar'ın araştırması, spermidinin otofaji üzerindeki etkisi nedeniyle amiloid-beta plaklarının ortadan kaldırılmasını tetiklediğini ortaya koydu. Demans üzerinde olumlu bir etkisi olduğu ve sadece üç aylık kullanım sonrasında huzurevi sakinlerinde bilişsel performansta önemli bir iyileşmeye yol açtığı tespit edildi. [Pekar T ve diğerleri; Demansta spermidin: Yaş ve hafıza performansı ile ilişkisi.]Wien Klein Wochenschr. 2020;132(1-2):42-46].
• Schwarz, 2020 yılında yaşlı yetişkinlerde daha yüksek spermidin alımının daha büyük bir hipokampus hacmiyle ilişkili olduğunu açıkladı. Ayrıca, Alzheimer hastalığına yatkın beyin bölgelerinde, parietal ve temporal loblarda daha yüksek ortalama kortikal yoğunluk ve artmış kortikal kalınlık gözlemledi. [Black C ve diğerleri; Spermidin alımı, yaşlı yetişkinlerde kortikal kalınlık ve hipokampal hacim ile ilişkilidir. Neuroimage 2020;221:117132].
• Schwarz, 2018'de yaptığı önceki randomize bir çalışmada, spermidinin bilişsel bozukluklara ve nörodejenerasyona karşı koruma sağlayabileceğini zaten bulmuştu. [Black C ve diğerleri; Spermidin takviyesinin öznel bilişsel gerileme yaşayan farelerde ve yaşlı yetişkinlerde güvenliği ve tolere edilebilirliği. Aging (Albany NY). 2018;10(1):19-33].

Alman Nöroloji Derneği de spermidinin demansa karşı koruyucu etkisi açısından büyük potansiyelini kabul etmekte ve mevcut verilerin spermidinin beyin fonksiyonları ve bilişsel yetenekler üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğunu gösterdiğini belirtmektedir. Bu etkiler şu anda Profesör Flöel'in yönetiminde yürütülen SmartAge çalışmasının odak noktasıdır. Bu çalışmada spermidin ile zenginleştirilmiş buğday tohumu preparatları kullanılmaktadır. [Diener HC; Beyin açısından sağlıklı beslenme: Yiyecekler demanstan nasıl korunabilir; IWD-Informationsdienst Wissenschaften 2017].

Onkolojide spermidin

Spermidinin artık kanser önleme alanında da olumlu etkileri olduğu söyleniyor. Bu poliamin, erken evredeki küçük tümörlerde bile yardımcı olabilir. Çalışmalar şu sonuçları vermiştir:

• Levesque, çalışmalarından birinde spermidini kanser önleyici bir madde olarak kullandı. Kalori kısıtlama taklit edicilerinin (CRM'ler) bir kombinasyonu; z.B. Spermidin, immünojenik hücre ölümü aktivatörleri (ICD'ler) ve immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI'ler) ile birlikte kullanıldığında farelerde tümör büyümesinin kontrolünü iyileştirdi. Kalori kısıtlaması taklit edicileri olmadan, ICD'ler ve ICI'ler tedaviye yalnızca kısmi duyarlılık kazandırmaktadır. [Levesque S ve diğerleri; Kemoterapi, immün kontrol noktası inhibitörleri ve kalori kısıtlaması taklit edicilerinin sinerjik üçlüsü farelerde tümörleri ortadan kaldırır. Onkoimmünoloji 2019;8(11):e1657375].
• Yue ve meslektaşlarının keşfettiği gibi, spermidin, otofajiyi aktive ederek oksidatif, stres kaynaklı hücre ölümünü tetikleyen ve karaciğer kanseri ile karaciğer fibrozunu destekleyen kanser hücresi kusurlarını azaltabilir. Bir besin takviyesi olarak bu poliamin, farelerin yaşam süresini %25'e kadar uzatmakla kalmaz, aynı zamanda karaciğer fibrozunu ve karaciğer kanseri odaklarını da en aza indirir. [Yue F ve diğerleri; Spermidin, MAP1S aracılı otofajiyi aktive ederek yaşam süresini uzatır ve karaciğer fibrozunu ve hepatoselüler karsinomu önler. Cancer Res. 2017;77(11):2938-2951].
• Pietrocola, Kiechl'in 2019'daki prospektif çalışması hakkında yorumda bulundu (s.o. (Bu çalışma, spermidinin kanser kaynaklı ölümleri azalttığını göstermekte ve kanserin ancak bağışıklık sisteminin tehdidi tanımaması ve kötü huylu hücreleri ortadan kaldırmaması durumunda gelişebileceğini yazmaktadır. Buna göre, spermidinle aktive edilen otofaji, kötü huylu değişiklikleri baskılayabilir, kanserojen iltihaplanma reaksiyonlarını engelleyebilir ve tümör karşıtı bağışıklığı destekleyebilir.) [Pietrocola F ve diğerleri; Spermidin, insanlarda kansere bağlı ölümleri azaltır.]Otofaji 2019;15(2):362-5].
• Vargas tarafından 87.602 kadın üzerinde yapılan prospektif bir çalışmada, daha yüksek günlük poliamin alımının, özellikle fazla kilolu kadınlarda, kolorektal kanser riskinde azalma ile ilişkili olduğu bulunmuştur (HR ortalama 0,81). [Vargas AJ ve diğerleri.] Menopoz sonrası kadınlarda diyet poliamin alımı ve kolorektal kanser riski. J Clin Nutr. 2015;102(2):411-9]. Bununla birlikte, hem metabolik aktivitesi artmış kanser hücrelerinin hem de sağlıklı hücrelerin poliaminleri kullandığını belirtmekte fayda var. Bu nedenle, poliamin metabolizmasındaki bir düzensizliğin kanseri tetikleyip tetikleyemeyeceği şu anda tartışılıyor. Bu gibi durumlarda, toplam poliamin konsantrasyonu yükselir ve poliamin metabolizmasında yer alan enzimler (adenozilmetiyonin dekarboksilaz (SAMDC) ve spermin oksidaz (SMO) gibi) oldukça aktiftir. Bunun doğru olduğu kanıtlanırsa, kanser tedavisi sırasında yüksek poliamin seviyelerinden kaçınılmalı veya bu seviyeler azaltılmalıdır. [Nowotarski SL ve diğerleri; Poliaminler ve kanser: kemoterapi ve kemopreventif tedavi açısından etkileri.] Expert Rev Mol Med 2013;15:e3 Ve Murray-Stewart TR ve diğerleri; Kanser tedavisi ve önlenmesi için poliamin metabolizmasının hedeflenmesi. Biochem J. 2016;473(19):2937-53].

Kaynak: Spermidin ve buğday özü – sayısız işlevi olan etkileyici bir ikili; Dr. Udo Böhm tarafından hazırlanan bir genel bakış.