gebaseerd op
Recensies
Regulering van het immuunsysteem door Tregs
Regulerende T-cellen (Tregs) fungeren als "Remmen" van het immuunsysteem. Ze zorgen ervoor dat immuuncellen niet per ongeluk lichaamseigen weefsel aanvallen, waardoor auto-immuunziekten worden voorkomen. Deze cruciale rol van Treg-cellen werd ontdekt door de Nobelprijswinnaars van 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow en Fred Ramsdell) – zij ontdekten dat speciale T-cellen met de oppervlaktemarker CD25 (en de sleutelfactor FOXP3), bekend als Treg-cellen, auto-agressieve immuuncellen onderdrukken. Onder normale omstandigheden is dit essentieel, want zonder functionerende Treg-cellen kunnen zelfs in de kindertijd ernstige auto-immuunreacties optreden.
Kankercellen maken hier echter misbruik van “Vredestichters” In hun voordeel: tumoren trekken Treg-cellen aan en activeren deze, waardoor de immuunreactie van het lichaam wordt versterkt. Killercellen zal worden vertraagd. Kankercellen verschuilen zich letterlijk achter Treg-cellen.om het immuunsysteem te omzeilen. Moderne therapieën proberen daarom deze remmen in de tumoromgeving los te maken. “Bij de behandeling van kanker ligt de nadruk op het onderdrukken of vernietigen van de Treg-cellen, zodat het immuunsysteem de kwaadaardige cellen kan aanvallen.”"Dit legde immunoloog Marie Wahren-Herlenius van het Karolinska Instituut uit toen ze de Nobelprijs ontving. Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar medicijnen om Treg-cellen te bestrijden bij auto-immuunziekten of na orgaantransplantaties", voegde ze eraan toe. om te promotenIn de oncologie wordt de tegenovergestelde benadering gevolgd: Gerichte verzwakking van Treg-cellenzodat de lichaamseigen afweer kan worden hersteld Vol gas kan tegen de tumor worden gegeven.
Natuurlijke polyfenolen als immunologische hulp
De bevindingen over Treg-cellen hebben geleid tot een intensieve zoektocht naar werkzame stoffen die deze cellen kunnen beïnvloeden. Naast monoklonale antilichamen of genetische modificatie komen ook natuurlijke stoffen steeds meer in beeld. Polyfenolen – een groep plantaardige ingrediënten, waaronder u.a. bijzonder Antioxidanten Hieronder vallen onder meer stoffen die afkomstig zijn van groene thee, druiven of fruit – namelijk stoffen die opmerkelijke immuunmodulerende effecten vertonen. Drie prominente voorbeelden zijn: EGCG, Resveratrol En QuercetineDeze stoffen zijn op zichzelf geen geneesmiddel tegen kanker, maar dat zou wel kunnen. begeleidend in de Immuno-oncologie behulpzaam zijn. Ze lijken in staat te zijn om om de balans van het immuunsysteem te beïnvloeden – soms door het te remmen, soms door het te versnellen – afhankelijk van de behoefteIn de context van tumorbestrijding is het bijzonder interessant dat ze worden gebruikt in laboratorium- en eerste klinische studies. het aantal of effect van Treg-cellen verminderen en tegelijkertijd tumorbestrijdende immuuncellen versterken. Hieronder wordt uitgelegd hoe deze polyfenolen werken en hoe ze gebruikt kunnen worden – gebaseerd op de nieuwe bevindingen van de Nobelprijs.
EGCG – Groene thee-extract met anti-Treg-effect
EGCG (epigallocatechinegallaat) is de belangrijkste polyfenol in groene thee. Groene thee wordt al lang als gezond beschouwd. u.a...vanwege de antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen. Recente studies tonen nu aan dat EGCG beïnvloedt ook positief het immuunsysteem in de tumoromgevingSimpel gezegd kan EGCG helpen het immuunsysteem te versterken. minder geremd wordt.
In een klinische studie met leukemiepatiënten (chronische lymfatische leukemie) werd waargenomen dat een extract van groene thee (rijk aan EGCG) het aantal Treg-cellen in het bloed aanzienlijk verlaagde. verminderdTegelijkertijd namen twee belangrijke signalen af die Treg's normaal gesproken gebruiken om de immuunreactie te onderdrukken: de Interleukine-10 (IL-10) en TGF-β[7]Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een ander onderzoek onder patiënten met acute myeloïde leukemie die gedurende enkele maanden groene thee-polyfenolen gebruikten: De frequentie van Treg-waarden nam af, terwijl ze tegelijkertijd actiever zijn Killer T-cellen (CD8⁺) natuurlijke killercellen waren aantoonbaar[8]Dit suggereert dat EGCG een soort is Ontketenen De antitumor-immuuncomponent doet dit door de Treg-geïnduceerde rem los te maken.
Deze effecten worden ook waargenomen in diermodellen. In een muizenmodel van huidkanker (melanoom) leidde EGCG-behandeling tot tumorcellen die minder PD-L1 tot expressie brachten – PD-L1 is een "Kleding"-eiwit waarmee de tumoren zich verbergen voor immuunaanvallen. Verder Het aantal immunosuppressieve Treg-cellen in het tumorweefsel nam af.waardoor de uitgeputte cytotoxische T-cellen hun tumor-dodende functie konden hervatten[9]Over het algemeen suggereren deze onderzoeken dat EGCG Gerichte verzwakking van Treg-cellen en hun remmende invloed kunnen verminderen[9][10].
Belangrijke effecten van EGCG bij tumoren (voorbeelden uit studies):
· Een extract van groene thee (met een hoog EGCG-gehalte) verminderde het aantal circulerende Treg-cellen bij leukemiepatiënten en verlaagde tegelijkertijd de niveaus van de remmende boodschapperstoffen IL-10 en TGF-β die door Treg-cellen werden vrijgegeven.[7].
· Bij een andere patiëntengroep (leukemie) leidde EGCG tot minder Treg's evenals actievere killercellenDe verhouding van cytotoxische CD8 T-cellen tot NK-cellen met een actief profiel nam toe.[8].
· In het muismodel (melanoom) EGCG blokkeerde een belangrijk immuunontwijkingsmechanisme. De tumor: Tumorcellen produceerden minder PD-L1 en er infiltreerden significant minder Treg-cellen in het tumorweefsel. Hierdoor konden de lichaamseigen T-killercellen tumorcellen weer effectiever vernietigen.[9].
Deze resultaten suggereren dat EGCG als natuurlijke "immuunbooster" adjuvans Het zou gebruikt kunnen worden. Het zou dan samen met conventionele kankertherapieën toegediend kunnen worden om het immuunsysteem te ondersteunen – door de tumorgerelateerde immuunrem (Tregs) los te laten en de aanval van immuuncellen te versterken.[10]Belangrijk is dat groene thee en EGCG over het algemeen goed worden verdragen en dat er weinig ernstige bijwerkingen bekend zijn. Dit maakt het gebruik ervan in klinische onderzoeken eenvoudiger.
Resveratrol – een polyfenol uit rode druiven
Resveratrol is een plantaardige polyfenol die voornamelijk voorkomt in de schil van rode druiven (en dus in rode wijn). Het kreeg bekendheid als ‘Gezondheidsbevorderende’ stof in rode wijn, onder andere vanwege de besproken voordelen voor het cardiovasculaire systeem en verouderingsprocessen. Ondertussen wordt steeds duidelijker dat resveratrol ook antitumor- en immunomodulerende eigenschappen bezit. In de context van Treg's betekent dit: Resveratrol kan de immuunbalans van de tumor herstellen ten gunste van de Aanvallercellen beweging.
In verschillende preklinische studies (tumormodellen) werd waargenomen dat resveratrol specifiek het aantal Treg's nam af en versterkt tegelijkertijd de effector-immuuncellen. In muismodellen van leverkanker leidde resveratrol bijvoorbeeld tot beide CD4⁺FOXP3⁺-Tregs en CD8⁺CD122⁺-Tregs (een specifieke Treg-variant) werden aanzienlijk verminderd[11]Interessant genoeg verminderde hierdoor ook het aandeel van de zogenaamde M2-macrofagen Dit zijn tumor-geassocieerde fagocyterende cellen die de neiging hebben om tumorgroei te bevorderen. Tegelijkertijd, meer CD8⁺ T-cellen met interferon-γ (IFN-γ) – een belangrijk signaalmolecuul dat kanker bestrijdt – gevonden in de tumor[11]Resveratrol heeft daarom de Immuunprofiel in de tumor richting “antikanker”: minder remcellen, maar meer aanvalscellen.
Deze verandering ging gepaard met aanzienlijke verschuivingen in de boodschapperstoffen van het immuunsysteem.In de behandelde tumoren daalden de niveaus van remmende cytokinen. TGF-β1 en IL-10, terwijl pro-inflammatoire, anti-tumor mediatoren zoals TNF-α en IFN-γ toegenomen[12]Dit laat zien dat het effect van resveratrol op twee niveaus bestaat: kwantitatief (minder Treg's) en functioneel (minder remmers, meer aanvalssignalen).
Soortgelijke resultaten werden bereikt in een melanoommodel (huidkanker bij muizen): toediening van resveratrol loste de tumor-‘remmen’ los – gemeten aan een significante afname van TGF-β – en Het aantal Treg-cellen (geïdentificeerd als CD4⁺CD25⁺-cellen) was verminderd.[13]Zelfs onder moeilijke omstandigheden, z.BTijdens radiotherapie bleek een derivaat van resveratrol (HS-1793) effect te hebben in een borstkankermodel. het aantal Tregs verder verminderen en was in staat de productie van IL-10 en TGF-β (d.w.z. de immunosuppressieve factoren) te onderdrukken.[14].
Onderzoeksresultaten over de immunologische effecten van resveratrol:
· In muismodellen van leverkanker Resveratrol verminderde de Treg-populatie aanzienlijk.Tegelijkertijd is het aantal M2-tumormacrofagen (die de tumorgroei bevorderen), terwijl actieve CD8⁺ T-killercellen verhoogde hoeveelheden IFN-γ produceerden – een indicatie van verbeterde antitumorimmuniteit.[11]Bovendien werden remmende cytokinen in de tumor (TGF-β1, IL-10) aanzienlijk verminderd, terwijl ontstekingsmediatoren zoals TNF-α toenamen.[12].
· In een melanoommuismodel leidde resveratrol tot minder immunosuppressieve signalenHet tumorweefsel vertoonde lagere TGF-β-niveaus en de populatie Treg-cellen (CD4⁺CD25⁺) nam af.[13].
· Een resveratrol-analoog (HS-1793) bleek effectief in combinatie met radiotherapie. verdere reductie van Treg-cellen en remming van de afgifte van IL-10 en TGF-β.Hiermee werd de door straling veroorzaakte immuunsuppressie in een borsttumormodel gedeeltelijk ongedaan gemaakt.[14].
Resveratrol vertoont dus een groot potentieel als immunomodulator in de tumorcontext. Door Treg-cellen en andere immunosuppressieve cellen (zoals M2-macrofagen) te onderdrukken Het keert het immunologische ‘microklimaat’ van de tumor om. – weg van tolerantie, richting aanval[15]Het is opmerkelijk dat deze effecten vergelijkbaar zijn waargenomen bij verschillende soorten tumoren (leverkanker, huidkanker, borstkanker), wat wijst op een algemeen mechanisme. Hoewel de meeste gegevens afkomstig zijn van diermodellen, bieden ze een duidelijke biologische basis. Redenering: Resveratrol zou kunnen dienen als aanvullend middel bij kankertherapie., om het immuunsysteem te versterken. Vanwege de natuurlijke oorsprong en lage toxiciteit zou het ideaal zijn als aanvulling op bestaande therapieën – vooral omdat het diverse doelwitten heeft (signaalroutes zoals STAT3, immuunceltypen zoals Treg's en macrofagen). Meerdere vliegen in één klap slaan zou kunnen.
Quercetine – een plantaardige flavonoïde met een dubbele werking
Quercetine is een veelvoorkomend polyfenol (een flavonoïde) dat in veel soorten fruit en groenten voorkomt (z.B(Appels, uien, bessen). Het staat bekend om zijn antioxiderende en ontstekingsremmende werking. In de immuno-oncologie trekt quercetine de aandacht omdat het... Het heeft een dubbel effectHet kan enerzijds de immuunonderdrukkende mechanismen (zoals Treg's) verzwakken en anderzijds de directe afweer tegen de tumor versterken.
Schematische weergave met quercetine als voorbeeld: Quercetine (groen molecuul) beïnvloedt de immuunomgeving van de tumor door remmende signalen geblokkeerd (blauwe lijnen) en Activeren van verdedigingssignalen (rode pijlen). Ten eerste remt quercetine pro-inflammatoire cascades zoals IL-6 → JAK2 → STAT3, die normaal gesproken Treg's, IL-10 en PD-L1 induceren[16]. Door dit Tumorcellen produceren minder PD-L1 (een “camouflagesignaal”) en Treg-cellen en IL-10 zijn verminderd. – zodat de remmen van het immuunsysteem loskomen. Ten tweede bevordert Quercetine via andere routes (z.Bdoor het beïnvloeden van CD47/PDK1-signalen) de Transformatie van macrofagen naar de M1 “oorlogsvorm” en stimuleert CD8⁺ T-cellen. Meer tumorbestrijdende M1-macrofagen, meer cytotoxische T-cellen en een verhoogde afgifte van IL-2 en IFN-γ. zijn het resultaat[16]Kortom, quercetine verschuift het evenwicht in de tumor van onderdrukking naar actieve immuunverdediging.
Studies in modelsystemen tonen aan dat deze mechanismen niet louter theoretisch zijn: in een borstkankermuismodel (triple-negatief borstkanker, 4T1) zorgde quercetine ervoor dat het lokale immuunsysteem significant agressiever werd tegen de tumor. Er werden metingen verricht. verhoogde niveaus van IL-2 en IFN-γ – beide boodschapperstoffen die T-cellen en NK-cellen activeren – evenals een afname van IL-10, de immunosuppressieve cytokine van Treg-cellen[17]. Er werd ook vastgesteld dat meer CD4⁺ en CD8⁺ T-cellen in de tumor, specifiek een toename van actieve killercellen, en tegelijkertijd minder Tregs[17]. Ook de natuurlijke killercellen (NK) infiltreerde de tumor uitgebreider[18]Deze verschuiving ten gunste van effectorcellen komt overeen met de hierboven genoemde moleculaire effecten van quercetine.
Onderzoekers konden ook de exacte signaalroute identificeren waarmee quercetine de vorming van Treg-cellen onderdrukt: blokkeert het IL-6/JAK2/STAT3-pad, die chronisch wordt geactiveerd in veel tumoren en normaal gesproken de vorming van Treg-cellen en de afgifte van IL-10 aanstuurt[19]Deze blokkade ontneemt de tumorcellen ook een belangrijk ontsnappingsmechanisme: de PD-L1-expressie wordt verminderd, waardoor de tumorcellen zich minder goed kunnen verbergen voor de T-killercellen.[16]Bovendien beïnvloedt quercetine de aangeboren Immuunverdediging in de tumor: Het remt de vorming van tumorbevorderende M2-macrofagen (u.adoor het remmen van de boodschapperstof CXCL8) en ondersteunt de Werving of activering van M1-fagocyten, die de tumor aanvallen[20][21]Quercetine zorgt er over het algemeen voor dat tumorweefsel toegankelijker wordt voor het immuunsysteem. "heet" maken – van een immunologische "koud", wordt de verborgen tumor een zichtbaar doelwit dat door de immuuncellen herkend en bestreden kan worden.[21][16].
Belangrijkste bevindingen over quercetine in de kankerimmunologie:
· In een agressief borstkankermodel verhoogde quercetine de concentratie van immuunactiverend Boodschapperstoffen Interleukine-2 En Interferon-γ, terwijl het immunosuppressief factor IL-10 verlaagd. Dit ging gepaard met een Toename van actieve CD4⁺ en CD8⁺ T-cellen en NK-cellen in de tumor en een Afname in Treg-cellen[17]Muizen die met quercetine werden behandeld, hadden daarom een significante veerkrachtiger tumorimmuunsysteem als onbehandeld.
· Quercetine Het blokkeert specifiek de IL-6/JAK2/STAT3 signaalcascade., die vaak een immuunonderdrukkende omgeving in tumorcellen in stand houdt. Dit leidt tot minder Treg-cellen en IL-10 gevormd en tot expressie gebracht door de tumorcellen minder PD-L1[16]In de praktijk betekent dit dat de tumorcellen kwetsbaarder zijn voor een immuunaanval, omdat de 'beschermende bubbel' van Treg-cellen en PD-L1 kleiner wordt.
· Tegelijkertijd Quercetine bevordert de antitumor immuunresponsHet vergemakkelijkt de overgang van fagocyten naar de M1-modus (tumorvernietigend) en ondersteunt de proliferatie en activiteit van cytotoxische CD8 T-cellen (verhoogde IL-2- en IFN-γ-productie)[16]Andere remmende cellen in de tumor (z.B. bepaalde myeloïde suppressorcellen) worden verminderd, terwijl de natuurlijke killercellen hun tumorverdediging zal worden versterkt[16].
Samenvattend Quercetine werkt als een immuunpacemaker.Quercetine, dat de wisselwerking binnen de tumormicro-omgeving heroriënteert: van immuuntolerantie naar actieve verdediging. Dit maakt quercetine een veelbelovende kandidaat als ondersteunende maatregel in kankertherapie.
Bronnen: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Nobelprijs 2025, ontdekking van Treg-cellen); Huidig onderzoek naar EGCG[7][9]Resveratrol[11][14] en quercetine[17][16] in de kankerimmunologie; en achtergrondinformatie over de immunologie van kanker.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Nobelprijs voor geneeskunde toegekend aan wetenschappers voor onderzoek naar immuunsysteem | Nobelprijzen | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | De rol van epigallocatechinegallaat in de tumormicro-omgeving, metabole herprogrammering en immunotherapie
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Recente ontwikkelingen op het gebied van immunomodulerende mechanismen van resveratrol in de tumormicro-omgeving
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Synergistische chemotherapie en immunomodulerende effecten van quercetine bij kanker: een overzicht
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full