na podstawie
Recenzje
Regulacja układu odpornościowego przez limfocyty Treg
Komórki T regulatorowe (Tregs) działają jako „Hamulce” Układ odpornościowy. Gwarantują one, że komórki odpornościowe nie atakują omyłkowo własnych tkanek organizmu, zapobiegając w ten sposób chorobom autoimmunologicznym. Tę kluczową rolę limfocytów Treg odkryli laureaci Nagrody Nobla z 2025 roku (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow i Fred Ramsdell) – odkryli oni, że specjalne limfocyty T z markerem powierzchniowym CD25 (i kluczowym czynnikiem FOXP3), znane jako limfocyty Treg, hamują autoagresywne komórki odpornościowe. W normalnych warunkach jest to kluczowe, ponieważ bez funkcjonujących limfocytów Treg ciężkie reakcje autoimmunologiczne mogą wystąpić nawet w dzieciństwie.
Jednak komórki rakowe wykorzystują to „Siły pokojowe” Na ich korzyść: guzy przyciągają i aktywują limfocyty Treg, zwiększając w ten sposób odpowiedź immunologiczną organizmu. Komórki zabójcze zostanie spowolnione. Komórki nowotworowe dosłownie chowają się za limfocytami Treg.aby uniknąć działania układu odpornościowego. Nowoczesne terapie starają się zatem uwolnić te hamulce w środowisku guza. „W leczeniu raka nacisk kładzie się na zmniejszenie ekspresji lub zniszczenie limfocytów Treg, aby układ odpornościowy mógł atakować komórki nowotworowe”.„Tak wyjaśniła Marie Wahren-Herlenius, immunolog z Instytutu Karolinska, po otrzymaniu Nagrody Nobla. Trwają badania nad lekami zwalczającymi limfocyty Treg w przypadku chorób autoimmunologicznych lub po przeszczepach narządów” – dodała. promowaćW onkologii stosuje się podejście odwrotne: Celowane osłabianie Tregówaby przywrócić własne mechanizmy obronne organizmu Pełen gaz może być stosowany przeciwko guzowi.
Naturalne polifenole jako wsparcie immunologiczne
Odkrycia dotyczące limfocytów Treg zapoczątkowały intensywne poszukiwania substancji czynnych, które mogłyby wpływać na te komórki. Oprócz przeciwciał monoklonalnych i metod inżynierii genetycznej, w centrum uwagi znajdują się również substancje naturalne. Polifenole – grupa składników pochodzenia roślinnego, do której należą u.a. konkretny Antyoksydanty Należą do nich te pochodzące z zielonej herbaty, winogron lub owoców – a mianowicie te, które wykazują niezwykłe działanie immunomodulujące. Trzy wiodące przykłady to: EGCG, Resweratrol I KwercetynaSubstancje te same w sobie nie są lekarstwem na raka, ale mogą nim być. towarzyszący w Immunoonkologia być pomocnym. Wydaje się, że potrafią wpływać na równowagę układu odpornościowego – czasami hamując go, czasami przyspieszając – w zależności od potrzebyW kontekście kontroli nowotworów szczególnie interesujące jest to, że są one wykorzystywane w badaniach laboratoryjnych i wstępnych badaniach klinicznych. zmniejszyć liczbę lub działanie Tregów i jednocześnie wzmacniają komórki układu odpornościowego zwalczające nowotwory. Poniżej wyjaśniono, jak działają te polifenole i jak można je wykorzystać – w oparciu o nowe odkrycia uhonorowane Nagrodą Nobla.
EGCG – ekstrakt z zielonej herbaty o działaniu anty-Treg
EGCG (galusan epigallokatechiny) to najważniejszy polifenol zawarty w zielonej herbacie. Zielona herbata od dawna uważana jest za zdrową. u.a...ze względu na swoje właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Najnowsze badania pokazują, że EGCG wpływa również pozytywnie na układ odpornościowy w środowisku guzaMówiąc prościej, EGCG może pomóc wzmocnić układ odpornościowy. mniej hamowany staje się.
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów chorych na białaczkę (przewlekłą białaczkę limfocytową) zaobserwowano, że ekstrakt z zielonej herbaty (bogaty w EGCG) znacząco zmniejsza liczbę limfocytów Treg we krwi. zmniejszonyW tym samym czasie zmniejszyły się dwa kluczowe sygnały, których limfocyty Treg zwykle używają do tłumienia odpowiedzi immunologicznej: Interleukina-10 (IL-10) i TGF-β[7]Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy przez kilka miesięcy przyjmowali polifenole z zielonej herbaty: Częstotliwość Tregów zmniejszyła się, jednocześnie bardziej aktywny Komórki T zabójców (CD8⁺) komórki NK były demonstracyjnie[8]Sugeruje to, że EGCG jest rodzajem Uwolnienie Składnik odpornościowy przeciwnowotworowy działa poprzez rozluźnienie hamulca indukowanego przez limfocyty Treg.
Efekty te obserwowano również w modelach zwierzęcych. W mysim modelu raka skóry (czerniaka) leczenie EGCG prowadziło do mniejszej ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych – PD-L1 to Białko „ubraniowe” dzięki którym guzy chronią się przed atakami układu odpornościowego. Ponadto Liczba immunosupresyjnych limfocytów Treg w tkance nowotworowej uległa zmniejszeniu., co pozwoliło wyczerpanym cytotoksycznym komórkom T wznowić ich funkcję zabijania guzów[9]Ogólnie rzecz biorąc, badania te sugerują, że EGCG Celowane osłabianie Tregów i może zmniejszyć ich hamujący wpływ[9][10].
Ważne efekty EGCG w przypadku nowotworów (przykłady z badań):
· Ekstrakt z zielonej herbaty (z wysoką zawartością EGCG) zmniejszył liczbę krążących limfocytów Treg u pacjentów chorych na białaczkę i jednocześnie obniżył poziom hamujących substancji przekaźnikowych IL-10 i TGF-β uwalnianych przez limfocyty Treg.[7].
· W innej grupie pacjentów (białaczka) EGCG powodował mniej Tregów jak również więcej aktywnych komórek zabójcówWzrósł stosunek cytotoksycznych komórek CD8 do komórek NK o profilu aktywnym.[8].
· W modelu myszy (czerniak) EGCG zablokował ważny mechanizm unikania odpowiedzi immunologicznej. Guz: Komórki nowotworowe produkowały mniej PD-L1, a znacznie mniej limfocytów Treg infiltrowało tkankę nowotworową. W rezultacie własne limfocyty T-kill organizmu były w stanie ponownie skuteczniej niszczyć komórki nowotworowe.[9].
Wyniki te sugerują, że EGCG jako naturalny adiuwant wzmacniający odporność Można by go stosować. Następnie byłby podawany równolegle z konwencjonalnymi terapiami przeciwnowotworowymi, aby wspierać układ odpornościowy – poprzez uwalnianie związanego z guzem hamulca immunologicznego (Tregs) i wzmocnienie ataku komórek odpornościowych.[10]Co ważne, zielona herbata i EGCG są na ogół dobrze tolerowane i mają niewiele znanych poważnych skutków ubocznych, co ułatwia ich wykorzystanie w badaniach klinicznych.
Resweratrol – polifenol z czerwonych winogron
Resweratrol to roślinny polifenol występujący głównie w skórce czerwonych winogron (a zatem i w czerwonym winie). Zyskał on popularność jako Substancja „prozdrowotna” w czerwonym winie, między innymi ze względu na omawiane korzyści dla układu sercowo-naczyniowego i procesów starzenia. Tymczasem staje się coraz bardziej oczywiste, że resweratrol również właściwości przeciwnowotworowe i immunomodulacyjne posiada. W kontekście Treg oznacza to: resweratrol może przywrócić równowagę immunologiczną guza na korzyść Komórki atakujące przenosić.
W różnych badaniach przedklinicznych (modele nowotworów) zaobserwowano, że resweratrol specyficznie liczba Tregów zmniejszyła się i jednocześnie wzmacnia efektorowe komórki odpornościowe. Na przykład w mysich modelach raka wątroby resweratrol powodował zarówno Komórki Treg CD4⁺FOXP3⁺-Tregs oraz CD8⁺CD122⁺-Tregs (konkretny wariant Treg) zostały znacząco zredukowane[11]Co ciekawe, zmniejszyło to również udział tzw. Makrofagi M2 Są to komórki żerne związane z guzem, które mają tendencję do promowania wzrostu guza. Równocześnie, więcej komórek T CD8⁺ z interferonem-γ (IFN-γ) – ważna cząsteczka sygnałowa zwalczająca raka – występująca w guzie[11]Resweratrol zatem zmienił Profil immunologiczny w guzie w kierunku „przeciwnowotworowym”:mniej ogniw hamujących, ale więcej ogniw atakujących.
Zmianie tej towarzyszyły znaczące przesunięcia w substancjach przekaźnikowych układu odpornościowego.W leczonych nowotworach zaobserwowano spadek poziomu cytokin hamujących. TGF-β1 i IL-10, podczas gdy mediatory prozapalne i przeciwnowotworowe, takie jak TNF-α i IFN-γ zwiększony[12]Pokazuje to, że działanie resweratrolu ma dwa poziomy – ilościowo (mniej Tregów) i funkcjonalny (mniej inhibitorów, więcej sygnałów ataku).
Podobne wyniki uzyskano w modelu czerniaka (rak skóry u myszy): podawanie resweratrolu rozluźniło „hamulce” guza – co zmierzono na podstawie istotnego spadku TGF-β – i Liczba komórek Treg (zidentyfikowanych jako komórki CD4⁺CD25⁺) uległa zmniejszeniu.[13]Nawet w trudnych warunkach, z.BW trakcie radioterapii wykazano, że pochodna resweratrolu (HS-1793) ma działanie w modelu raka piersi. dalej zmniejszyć liczbę Tregów i był w stanie zahamować produkcję IL-10 i TGF-β (tj. czynników immunosupresyjnych).[14].
Badania podkreślają immunologiczne działanie resweratrolu:
· W mysich modelach raka wątroby Resweratrol znacząco zmniejszył populację Treg.W tym samym czasie liczba Makrofagi guza M2 (które promują wzrost guza), podczas gdy aktywne komórki T CD8⁺ wytwarzały zwiększone ilości IFN-γ – co wskazuje na zwiększoną odporność przeciwnowotworową.[11]Ponadto zaobserwowano istotne obniżenie stężenia cytokin hamujących w guzie (TGF-β1, IL-10), podczas gdy stężenie mediatorów zapalnych, takich jak TNF-α, wzrosło.[12].
· W mysim modelu czerniaka resweratrol powodował mniej sygnałów immunosupresyjnychW tkance guza stwierdzono niższe poziomy TGF-β, a populacja limfocytów Treg (CD4⁺CD25⁺) uległa zmniejszeniu.[13].
· Wykazano, że analog resweratrolu (HS-1793) jest skuteczny w połączeniu z radioterapią. dodatkowo zmniejszają liczbę limfocytów Treg i hamują uwalnianie IL-10 i TGF-β.Częściowo odwróciło to immunosupresję wywołaną promieniowaniem w modelu guza piersi.[14].
Resweratrol wykazuje zatem duży potencjał jako immunomodulator w kontekście guza. Poprzez hamowanie limfocytów Treg i innych komórek immunosupresyjnych (takich jak makrofagi M2) Odwraca immunologiczny „mikroklimat” guza. – od tolerancji w stronę ataku[15]Warto zauważyć, że efekty te obserwowano podobnie w różnych typach nowotworów (rak wątroby, rak skóry, rak piersi), co sugeruje ogólny mechanizm. Chociaż większość danych pochodzi z modeli zwierzęcych, stanowią one wyraźne podstawy biologiczne. Racjonalne uzasadnienie: Resweratrol może być stosowany jako środek wspomagający w terapii nowotworowej., aby wzmocnić układ odpornościowy. Ze względu na naturalne pochodzenie i niską toksyczność, byłby idealnym uzupełnieniem istniejących terapii – zwłaszcza że ma zróżnicowane cele (ścieżki sygnałowe, takie jak STAT3, typy komórek odpornościowych, takie jak Treg i makrofagi). Zabicie kilku ptaków jednym kamieniem mógł.
Kwercetyna – roślinny flawonoid o podwójnym działaniu
Kwercetyna jest powszechnie występującym polifenolem (flawonoidem) występującym w wielu owocach i warzywach (z.B(Jabłka, cebula, jagody). Znana jest ze swoich właściwości antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych. W immunoonkologii kwercetyna przyciąga uwagę, ponieważ Ma podwójny efektZ jednej strony może osłabiać mechanizmy immunosupresyjne (takie jak limfocyty Treg), a z drugiej strony wzmacniać bezpośrednie mechanizmy obronne przeciwko nowotworowi.
Schematyczna reprezentacja na przykładzie kwercetyny: Kwercetyna (zielona cząsteczka) wpływa na środowisko immunologiczne guza poprzez zablokowane sygnały hamujące (niebieskie linie) i Aktywowanie sygnałów obronnych (czerwone strzałki). Po pierwsze, kwercetyna hamuje kaskady prozapalne, takie jak IL-6 → JAK2 → STAT3, które normalnie indukują Tregs, IL-10 i PD-L1[16]. Przez to Komórki nowotworowe produkują mniej PD-L1 („sygnał kamuflażowy”) i Poziom Tregów i IL-10 ulega zmniejszeniu. – więc hamulce układu odpornościowego luzują się. Po drugie promuje Kwercetyna poprzez inne szlaki (z.B. poprzez wpływ na sygnały CD47/PDK1) Transformacja makrofagów do „formy wojennej” M1 i stymuluje komórki T CD8⁺. Więcej makrofagów M1 zwalczających guzy, więcej cytotoksycznych limfocytów T i zwiększone uwalnianie IL-2 i IFN-γ. są wynikiem[16]Podsumowując, kwercetyna zmienia równowagę w guzie z supresji na aktywna obrona immunologiczna.
Badania w systemach modelowych pokazują, że mechanizmy te nie są jedynie teoretyczne: w mysim modelu raka piersi (potrójnie ujemny rak piersi, 4T1) kwercetyna spowodowała, że lokalny układ odpornościowy stał się znacznie bardziej agresywny wobec guza. Pomiary przeprowadzono podwyższone poziomy IL-2 i IFN-γ – substancje przekaźnikowe, które aktywują limfocyty T i komórki NK, a także zmniejszenie stężenia IL-10, immunosupresyjnej cytokiny limfocytów Treg[17]. Stwierdzono również, że więcej Komórki T CD4⁺ i CD8⁺ w guzie, a konkretnie zwiększenie liczby aktywnych komórek zabójców i naraz mniej Tregs[17]. Również komórki NK (NK) w większym stopniu naciekał guz[18]Ta zmiana na korzyść komórek efektorowych jest zgodna z opisanymi powyżej efektami molekularnymi kwercetyny.
Badaczom udało się również zidentyfikować dokładną ścieżkę sygnałową, za pomocą której kwercetyna hamuje powstawanie limfocytów Treg: blokuje ścieżkę IL-6/JAK2/STAT3, który jest przewlekle aktywowany w wielu nowotworach i normalnie powoduje powstawanie limfocytów Treg i uwalnianie IL-10[19]Blokada ta pozbawia również komórki nowotworowe ważnego mechanizmu ucieczki – Ekspresja PD-L1 jest zmniejszona, co oznacza, że komórki nowotworowe mają mniejszą zdolność ukrywania się przed komórkami T-killer.[16]Ponadto kwercetyna wpływa na wrodzony Obrona immunologiczna w guzie: Hamuje powstawanie sprzyjających rozwojowi guza makrofagów M2 (u.a. poprzez hamowanie substancji przekaźnikowej CXCL8) i wspiera Rekrutacja lub aktywacja fagocytów M1które atakują guz[20][21]Ogólnie rzecz biorąc, kwercetyna pomaga zwiększyć dostępność tkanki nowotworowej dla układu odpornościowego. "gorący" zrobić – z immunologicznego "zimno"Ukryty guz staje się widocznym celem, który może zostać rozpoznany i zwalczony przez komórki układu odpornościowego.[21][16].
Najważniejsze ustalenia dotyczące kwercetyny w immunologii nowotworów:
· W agresywnym modelu raka piersi kwercetyna zwiększyła stężenie aktywujący układ odpornościowy Substancje przekaźnikowe Interleukina-2 I Interferon-γ, podczas gdy to immunosupresyjny czynnik IL-10 obniżone. Towarzyszyło temu Wzrost liczby aktywnych komórek T CD4⁺ i CD8⁺, a także komórek NK w guzie i Spadek liczby komórek Treg[17]U myszy leczonych kwercetyną zaobserwowano zatem znaczną poprawę bardziej odporny układ odpornościowy nowotworu jako nieleczone.
· Kwercetyna Blokuje specyficznie kaskadę sygnałową IL-6/JAK2/STAT3., który często utrzymuje immunosupresyjne środowisko w komórkach nowotworowych. Prowadzi to do mniej Tregs i IL-10 tworzone i wyrażane przez komórki nowotworowe mniej PD-L1[16]W praktyce oznacza to, że komórki nowotworowe stają się bardziej podatne na ataki układu odpornościowego, ponieważ „ochronna bańka” komórek Treg i PD-L1 ulega zmniejszeniu.
· Naraz Kwercetyna wspomaga odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworowąUłatwia przejście fagocytów do Tryb M1 (niszczy guzy) i wspiera proliferację i aktywność cytotoksyczne komórki T CD8 (zwiększona produkcja IL-2 i IFN-γ)[16]Inne komórki hamujące w guzie (z.B. niektóre komórki supresorowe mieloidalne ulegają redukcji, podczas gdy komórki NK ich obrona przed nowotworem zostanie wzmocniona[16].
Podsumowując Kwercetyna działa jak rozrusznik układu odpornościowego.Kwercetyna, która zmienia interakcje w mikrośrodowisku guza: odchodząc od tolerancji immunologicznej w kierunku aktywnej obrony. To sprawia, że kwercetyna jest obiecującym kandydatem jako środek wspomagający w terapii nowotworowej.
Źródła: Szymon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Nagroda Nobla 2025, odkrycie Treg); Aktualne badania nad EGCG[7][9], Resweratrol[11][14] i kwercetyna[17][16] w immunologii nowotworów, a także informacje ogólne na temat immunologii nowotworów.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Nagroda Nobla w dziedzinie medycyny przyznana naukowcom za badania nad układem odpornościowym | Nagrody Nobla | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Rola galusanu epigallokatechiny w mikrośrodowisku guza, przeprogramowanie metaboliczne i immunoterapia
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Najnowsze postępy w zakresie mechanizmów immunomodulacyjnych resweratrolu w mikrośrodowisku guza
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Synergistyczne działanie chemioterapii i immunomodulacji kwercetyny w leczeniu raka: przegląd
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full