Kaj so mitohondriji?

• Mitohondriji so celični organeli
• dolge med 0,5 in 10 μmol
• zavzemajo med 3 in 30 % volumna celice
• Njegova površina obsega 14.000 m².
• Celice vsebujejo do 1000 mitohondrijev (odvisno od funkcije posamezne celice).

Kakšna je struktura mitohondrija?

• Vsebuje svojo lastno "mDNA" (struktura DNK in ribosomov kot pri bakterijah)
• Majhen dvoverižni obroč DNK (v.a(podedovano po materi)
• 2–10 kopij na mitohondrij
• Kompakten (približno 1000 proteinov; skoraj izključno kodirana zaporedja)
• Brez histonske zaščite
• Skoraj nobenih mehanizmov za odkrivanje in popravljanje napak
• Zato se mitohondriji lahko zlahka poškodujejo zaradi oksidativnih procesov. &... in nitrozativni stres (prosti radikali) jih lahko poškoduje!

Kakšne so funkcije mitohondrijev?

1. Proizvodnja energije
   1. Mitohondriji so gonilna sila in motorji naših celic: makrohranila (ogljikovi hidrati, beljakovine, maščobe) vsebujejo kemično vezano energijo, ki celicam ni neposredno na voljo (primerjajte z "oljem"). To energijo je treba najprej predelati zunaj mitohondrijev. Tako kot "bencin" v motorju se predelana hranila (s pomočjo "kofaktorjev") sežgejo, da se ustvari uporabna energija.
   2. 95 % celične energije se proizvede v mitohondrijih, ~65 kg ATP/dan z oksidativno fosforilacijo, beta-oksidacijo in ciklom citronske kisline.
   3. Stranski produkt proizvodnje energije so prosti radikali, ki vodijo do oksidativnega stresa (fiziološko 2–5 % kisika; možno povečanje na 25 %). Težava: Tveganje za poškodbe celic 1–3 zaradi prostih radikalov je veliko (oksidativne poškodbe v mitohondrijih so 10–20-krat pogostejše kot v jedrni DNK)!
2. Vključenost v pomembne znotrajcelične procese preko mitohondrijske DNK (mDNA), z.B.:
   1. Nadzor celičnih funkcij (preko koncentracije kalcija)
   2. Zaščita preostalega dela celice pred prostimi radikali
   3. Signalna funkcija za imunski sistem (z.B( . Zaščita pred virusi)
   4. Vključen v avtofagijo (mitofagijo) in apoptozo
3. Zagotavljanje vmesnih produktov za anabolične procese v ciklu citronske kisline (kot so keto kisline, citronska kislina), z.Bza biosintezo aminokislin in maščobnih kislin, glukoneogenezo, tvorbo hema

Štirje najpomembnejši viri proizvodnje energije v mitohondrijih:

Pomembni sofaktorji za te 4 procese proizvodnje energije:

Brez u.gKofaktorji ne morejo katalizirati procesov proizvodnje energije v mitohondrijih. Zato je njihova zadostna razpoložljivost bistvenega pomena. v.aUpoštevati je treba naslednje sočasne dejavnike:

• Vitamini skupine B
• L-karnitin
• Koencim Q10
• magnezij
• Alfa-lipoična kislina (ALA)
• žveplo
• baker
• Kalcij
• železo
• mangan

Oglas 1: Beta-oksidacija in pomembna vloga L-karnitina:

• Energijska presnova: L-karnitin kot "bionosilec" maščobnih kislin v mitohondrije
  • Transportna molekula za proste dolgoverižne maščobne kisline v mitohondrijih
  • 95 % prisotnosti L-karnitina v srcu in ...Skeletne mišice, ker je tam velika potreba po energiji in zato velika "mitohondrijska potreba".
  • Izboljšanje zmogljivosti
• Vpliv na raven lipidov v krvi
• Membransko stabilizirajoče, antioksidativne in nevroprotektivne lastnosti
• Imunski sistem: Povečan…
  • Proliferacija limfocitov
  • Fagocitna aktivnost granulocitov in monocitov
  • Aktivnost naravnih celic ubijalk
• razstrupljevalna funkcija
  • Presnova strupenih snovi v jetrih: Transportna molekula ("bionosilec") strupenih presnovkov za izločanje skozi ledvice

Oglas 4: Dihalna veriga (oksidativna fosforilacija) in pomembna vloga koencima Q10:

• Presnova energije: Koencim Q10 je osrednja komponenta dihalne verige (verige za prenos elektronov) v notranji mitohondrijski membrani (pretvorba oksidiranega ubikinona v reducirani ubikinol)
• antioksidant
  • Zmanjšuje oksidativni stres in njegove posledice (arterioskleroza, rak, pospešeno staranje itd.)
  • Lokalizacija v mitohondrijih (še posebej dober in hiter lokalni učinek na kisikove radikale)
  • Sodeluje pri redukciji oksidiranega vitamina E
• Mitohondrijska disfunkcija, oksidativni stres in koencim Q10:

Mitohondrijska disfunkcija/Mitohondrijske bolezni

• Mitohondrijska disfunkcija in mitohondrijske bolezni vključujejo različne stopnje presnovnih okvar v mitohondrijih. Te okvare so razvrščene v naslednje kategorije:
  • primarni (genetsko določen)
  • sekundarna (pridobljena)
• Mitohondrijske bolezni so pogostejše, kot smo mislili prej: prevalenca približno 11,8/100.000

Vzroki za mitohondrijsko disfunkcijo

(prirejeno po smernicah Nemškega združenja za nevrologijo)

• Motnje v proizvodnji mitohondrijske energije
  • Predvsem dva procesa proizvodnje energije, oksidativna fosforilacija (4) in razgradnja maščobnih kislin (1),
  • Visoko tveganje zaradi nastajanja radikalov in vpletenosti številnih encimov
  • Kot posledica
    • Primarno: okvare jedrnih genov ali mutacije v mtDNA, z.Bposamezne delecije mtDNA ali točkovne mutacije mtDNA-tRNA
    • Sekundarno:
      • Napake pri proizvodnji energije ali nadzoru procesov, z.Bzaradi presnovnih motenj, presnovkov, onesnaževal, pomanjkanja koencima Q10, L-karnitina, antioksidantov in kofaktorjev
      • Epigenetski vplivi (z.B(iz okolja)

Simptomi

• Pojavijo se simptomi klasičnih mitohondrijskih bolezni v.a... v tkivih z visoko odvisnostjo od proizvodnje mitohondrijske energije in visokimi potrebo po energiji, npr. na področju:
  • Oči (vid)
  • ORL (notranje uho)
  • Centralni živčni sistem (CŽS) in periferni živčni sistem
  • Srčne in skeletne mišice
  • trebušna slinavka
  • ledvica
  • jetra
• »Tipični« simptomi kot kazalniki mitohondrijskih motenj (vir: (Zeviani et al.)Carelli 2003):
  • Odrasli:
    • utrujenost
    • šibkost
    • Težave s koncentracijo
    • Depresivno razpoloženje
    • Motnje senzoričnega zaznavanja
    • Miopatije
    • Bolečine v sklepih
  • Otroci:
    • generalizirana mišična hipotonija ("mlitavo dojenček")
    • zaostanek v psihomotoričnem razvoju
    • Laktacidoza
    • Kardiopulmonalna odpoved

Diagnostika

Normalne laboratorijske vrednosti parametrov, pomembnih za delovanje mitohondrijev:

Mitohondrije
ATP znotrajcelični Piruvat laktat Laktat-piruvat V10 L-karnitin LDH (serum) Aktivni mitohondriji (glej mitohondrijska aktivnost)	2–8 μmol/l 39–82 μmol/l 5–20 mg/dl (0,55–2,2 mmol/l) &< 20:1 (idealno 10:1) 0,5–2,5 mg/l 20–50 mmol/l &< 245 enot/l > 99 %
vnetje
občutljiv CRP IL-6 IL-8 IL-10 (celice T) TNF-α (makrofagi)	&< 5 mg/dl &<5 pg/ml &<2 pg/ml &< 1072 pg/ml < 0,5 pg/ml ali &< 8,1 pg/ml
Oksidativni stres/nitrozativni (NO) stres
Skupni antioksidativni status (TAS, antioksidativna kapaciteta) v serumu MDA (malondialdehid) v EDTA plazmi Hidroperoksidi (1 FORT = 7,6 mcmol/l H2O2)	1,3–1,7 mmol/l 0,36–1,42 μmol/l &< 230 FORT
Nitrotirozin (korelat za tvorbo peroksinitrita) Holo-transkobalamin v serumu (B12 = lovilec NO) ali metilmalonske kisline (označevalca pomanjkanja vitamina B12) v urinu	&10 nmol/l &l; 50 pmol/l &< 2 nmol/mol kreatinina

Zdravljenje mitohondrijske disfunkcije z mikrohranili:

• Antioksidativni encimi, kot so SOD, peroksidaze, katalaze ("prva obrambna linija")
• Koencim Q10 (energija in zaščita pred prostimi radikali)
• L-karnitin (energija)
• Vitamini C, D in E, selen, cink in sekundarne rastlinske spojine ("2. obrambna linija": zaščita pred prostimi radikali, protivnetni učinek)
• Kofaktorji (v.a(kompleks vitaminov B)
• Možno priporočilo za odmerjanje:

Aktivna sestavina	odmerek
Vitamin C Vitamin E selen Polifenoli (z.BResveratrol) Koencim Q10	3 x 0,5–1 g 200–400 mg 100 μg 40–125 mg 60–150 mg
Vitamini B1/B2/B3 VitaminVitamin B6/B12/Folna kislina/Vitamin B5	50–100 mg/10–100 mg/50–75 mg 50–100 mg/1 mg/1 mg/10–100 mg
cink mangan magnezij Nenasičene maščobne kisline L-karnitin	20–60 mg 2–30 mg 300–500 mg 1–3 g 1–3 g
α-lipoična kislina	200–600 mg