Vad är mitokondrier?

• Mitokondrier är cellorganeller
• mellan 0,5 och 10 μmol lång
• upptar mellan 3 och 30 % av cellvolymen
• Dess yta täcker 14 000 m².
• Celler innehåller upp till 1000 mitokondrier (beroende på respektive cells funktion).

Hur är en mitokondries struktur?

• Innehåller sitt eget "mDNA" (struktur av DNA och ribosomer som hos bakterier)
• Liten dubbelsträngad DNA-ring (v.a. (ärvd via modern)
• 2–10 kopior per mitokondrie
• Kompakt (ca 1000 proteiner; nästan uteslutande kodade sekvenser)
• Inget histonskydd
• Knappt några mekanismer för feldetektering och reparation
• Därför kan mitokondrier lätt skadas av oxidativa processer. & nitrosativ stress (fria radikaler) kan orsaka skador!

Vilka är mitokondriernas funktioner?

1. Energiproduktion
   1. Mitokondrier är våra cellers kraftverk och motorer: Makronäringsämnen (kolhydrater, proteiner, fetter) innehåller kemiskt bunden energi som inte är direkt tillgänglig för cellerna (jämför med "olja"). Denna energi måste först bearbetas utanför mitokondrierna. Liksom "bensin" i en motor förbränns de bearbetade näringsämnena (med stöd av "kofaktorer") för att generera användbar energi.
   2. 95 % av cellulär energi produceras i mitokondrierna, ~65 kg ATP/dag via oxidativ fosforylering, beta-oxidation och citronsyracykeln.
   3. En biprodukt av energiproduktion är fria radikaler, vilka leder till oxidativ stress (fysiologiskt 2–5 % av syret; eventuellt ökande till 25 %). Problem: Risken för skador på cellerna 1–3 från fria radikaler är hög (oxidativ skada i mitokondrier är 10–20 gånger vanligare än i nukleärt DNA)!
2. Engagemang i viktiga intracellulära processer via mitokondriellt DNA (mDNA), z.B. :
   1. Kontroll av cellfunktioner (via kalciumkoncentration)
   2. Skydd av resten av cellen mot fria radikaler
   3. Signalfunktion för immunsystemet (z.B. (Virusförsvar)
   4. Involverad i autofagi (mitofagi) och apoptos
3. Tillhandahållande av intermediärer för anabola processer i citronsyracykeln (såsom ketosyror, citronsyra), z.B. för biosyntes av aminosyror och fettsyror, glukoneogenes och hembildning

De fyra viktigaste energikällorna i mitokondrier:

Relevanta kofaktorer för dessa fyra energiproduktionsprocesser:

Utan den u.g. Kofaktorer kan inte katalysera energiproduktionsprocesser i mitokondrierna. Därför är tillräcklig tillgänglighet avgörande. v.a. Följande samverkande faktorer bör beaktas:

• B-vitaminer
• L-karnitin
• Koenzym Q10
• magnesium
• Alfa-liponsyra (ALA)
• svavel
• koppar
• Kalcium
• järn
• mangan

Annons 1: Betaoxidation och L-karnitins viktiga roll:

• Energimetabolism: L-karnitin som en "biobärare" av fettsyror in i mitokondrierna
  • Transportmolekyl för fria långkedjiga fettsyror i mitokondrier
  • 95 % av förekomsten av L-karnitin i hjärtat och...Skelettmuskler, eftersom det finns ett högt energibehov och därför ett högt "mitokondriebehov" där.
  • Prestationshöjande
• Påverkan på blodfettnivåer
• Membranstabiliserande, antioxidativa och neurobeskyddande egenskaper
• Immunförsvar: Ökat…
  • Lymfocytproliferation
  • Fagocytisk aktivitet hos granulocyter och monocyter
  • Naturlig mördarcellsaktivitet
• avgiftningsfunktion
  • Levermetabolism av giftiga ämnen: Transportmolekyl ("biobärare") av giftiga metaboliter för utsöndring via njurarna

Ad 4: Andningskedjan (oxidativ fosforylering) och koenzym Q10:s viktiga roll:

• Energimetabolism: Koenzym Q10 är en central komponent i andningskedjan (elektrontransportkedjan) i det inre mitokondriella membranet (omvandling av oxiderad ubikinon till reducerad ubikinol)
• antioxidant
  • Minskar oxidativ stress och dess konsekvenser (arterioskleros, cancer, accelererat åldrande etc.)
  • Lokalisering i mitokondrier (särskilt god och snabb lokal effekt på syreradikaler)
  • Involverad i reduktionen av oxiderat E-vitamin
• Mitokondriell dysfunktion, oxidativ stress och koenzym Q10:

Mitokondriell dysfunktion/Mitokondriella sjukdomar

• Mitokondriell dysfunktion och mitokondriella sjukdomar innebär varierande grad av metaboliska defekter i mitokondrierna. Dessa defekter kategoriseras enligt följande:
  • primär (genetiskt bestämd)
  • sekundär (förvärvad)
• Mitokondriella sjukdomar är vanligare än man tidigare trott: prevalens cirka 11,8/100 000

Orsaker till mitokondriell dysfunktion

(anpassad från riktlinjer från Tyska neurologiska sällskapet)

• Störningar i mitokondriell energiproduktion
  • Särskilt de två energiproduktionsprocesserna oxidativ fosforylering (4) och fettsyranedbrytning (1)
  • Hög risk på grund av radikalbildning och inblandning av många enzymer
  • Som ett resultat av
    • Primär: defekter i nukleära gener eller mutationer i mtDNA, z.B. singulära mtDNA-deletioner eller mtDNA-tRNA-punktmutationer
    • Sekundär:
      • Fel i energiproduktion eller processkontroll, z.B. på grund av metaboliska störningar, metaboliter, föroreningar, brist på koenzym Q10, L-karnitin, antioxidanter och kofaktorer
      • Epigenetiska influenser (z.B. (från omgivningen)

Symtom

• Symtom på klassiska mitokondriella sjukdomar uppstår v.a. i vävnader med ett högt beroende av mitokondriell energiproduktion och högt energibehov, t.ex. inom:
  • Ögon (syn)
  • ÖNH (innerörat)
  • Centrala nervsystemet (CNS) och perifera nervsystemet
  • Hjärt- och skelettmuskler
  • pankreas
  • njure
  • lever
• "Typiska" symtom som indikatorer på mitokondriella sjukdomar (Källa: (Zeviani et al.)Carelli 2003):
  • Vuxen:
    • trötthet
    • svaghet
    • Koncentrationsproblem
    • Deprimerad stämning
    • Sensoriska perceptionsstörningar
    • Myopatier
    • Ledvärk
  • Barn:
    • generaliserad muskelhypotoni ("slappt spädbarn")
    • psykomotorisk utvecklingsförsening
    • Laktat acidos
    • Hjärt-lungsvikt

Diagnostik

Normala laboratorievärden för parametrar relevanta för mitokondriefunktionen:

Mitokondrier
ATP intracellulärt Pyruvat laktat Laktat-pyruvat Q10 L-karnitin LDH (serum) Aktiva mitokondrier (se mitokondriell aktivitet)	2–8 μmol/l 39–82 μmol/l 5–20 mg/dl (0,55–2,2 mmol/l) < 20:1 (idealiskt 10:1) 0,5–2,5 mg/l 20–50 mmol/l < 245 enheter/liter > 99 %
inflammation
känslig CRP IL-6 IL-8 IL-10 (T-celler) TNF-α (makrofager)	< 5 mg/dl < 5 pg/ml < 2 pg/ml < 1072 pg/ml < 0,5 pg/ml eller < 8,1 pg/ml
Oxidativ stress/Nitrosativ (NO) stress
Total antioxidantstatus (TAS, antioxidantkapacitet) i serum MDA (malondialdehyd) i EDTA-plasma Hydroperoxider (1 FORT = 7,6 mcmol/l H2O2)	1,3–1,7 mmol/l 0,36–1,42 μmol/l < 230 Fort
Nitrotyrosin (korrelerar för peroxynitritbildning) Holo-transkobalamin i serum (B12 = NO-fångare) eller metylmalonsyra (markör för B12-brist) i urinen	< 10 nmol/l < 50 pmol/l < 2 nmol/mol kreatinin

Mikronäringsämnesbehandling för mitokondriell dysfunktion:

• Antioxidanta enzymer såsom SOD, peroxidaser, katalaser ("första försvarslinjen")
• Koenzym Q10 (energi och skydd mot fria radikaler)
• L-karnitin (energi)
• Vitamin C, D och E, selen, zink och sekundära växtföreningar ("andra försvarslinjen": skydd mot fria radikaler, antiinflammatorisk effekt)
• Kofaktorer (v.a. Vitamin B-komplex
• Möjlig doseringsrekommendation:

Aktiv substans	dos
C-vitamin E-vitamin selen Polyfenoler (z.B. Resveratrol) Koenzym Q10	3 x 0,5–1 g 200–400 mg 100 μg 40–125 mg 60–150 mg
Vitamin B1/B2/B3 Vit.Vitamin B6/B12/Folsyra/Vitamin B5	50–100 mg/10–100 mg/50–75 mg 50–100 mg/1 mg/1 mg/10–100 mg
zink mangan magnesium Omättade fettsyror L-karnitin	20–60 mg 2–30 mg 300–500 mg 1–3 g 1–3 g
α-liponsyra	200–600 mg