Co jsou mitochondrie?

• Mitochondrie jsou buněčné organely
• mezi 0,5 a 10 μmol dlouhé
• zabírají 3 až 30 % objemu buňky
• Jeho plocha pokrývá 14 000 m².
• Buňky obsahují až 1000 mitochondrií (v závislosti na funkci příslušné buňky).

Jaká je struktura mitochondrie?

• Obsahuje vlastní „mDNA“ (struktura DNA a ribozomů jako u bakterií)
• Malý dvouvláknový kruh DNA (v.a(zděděno po matce)
• 2–10 kopií na mitochondrij
• Kompaktní (cca 1000 proteinů; téměř výhradně kódované sekvence)
• Žádná ochrana histonů
• Téměř žádné mechanismy pro detekci a opravu chyb
• Mitochondrie proto mohou být snadno poškozeny oxidačními procesy. &a nitrosativní stres (volné radikály) je může poškodit!

Jaké jsou funkce mitochondrií?

1. Výroba energie
   1. Mitochondrie jsou hnací silou a motorem našich buněk: Makroživiny (sacharidy, bílkoviny, tuky) obsahují chemicky vázanou energii, která není buňkám přímo dostupná (srovnej s „olejem“). Tato energie musí být nejprve zpracována mimo mitochondrie. Stejně jako „benzín“ v motoru se zpracované živiny spalují (s podporou „kofaktorů“) za účelem generování využitelné energie.
   2. 95 % buněčné energie se produkuje v mitochondriích, ~65 kg ATP/den prostřednictvím oxidativní fosforylace, beta-oxidace a cyklu kyseliny citronové.
   3. Vedlejším produktem produkce energie jsou volné radikály, které vedou k oxidačnímu stresu (fyziologicky 2–5 % kyslíku; možné zvýšení až na 25 %). Problém: Riziko poškození buněk 1–3 volnými radikály je vysoké (oxidační poškození v mitochondriích je 10–20krát častější než v jaderné DNA)!
2. Zapojení do důležitých intracelulárních procesů prostřednictvím mitochondriální DNA (mDNA), z.B.:
   1. Řízení buněčných funkcí (prostřednictvím koncentrace vápníku)
   2. Ochrana zbytku buňky před volnými radikály
   3. Signální funkce pro imunitní systém (z.B( . Ochrana proti virům)
   4. Podílí se na autofagii (mitofagii) a apoptóze
3. Poskytování meziproduktů pro anabolické procesy v cyklu kyseliny citronové (jako jsou ketokyseliny, kyselina citronová), z.Bpro biosyntézu aminokyselin a mastných kyselin, glukoneogenezi a tvorbu hemu

Čtyři nejdůležitější zdroje produkce energie v mitochondriích:

Relevantní kofaktory pro tyto 4 procesy výroby energie:

Bez u.gKofaktory nemohou katalyzovat procesy produkce energie v mitochondriích. Proto je jejich dostatečná dostupnost nezbytná. v.aJe třeba zvážit následující kofaktory:

• Vitamíny skupiny B
• L-karnitin
• Koenzym Q10
• hořčík
• Kyselina alfa-lipoová (ALA)
• síra
• měď
• Vápník
• železo
• mangan

Ad 1: Beta-oxidace a důležitá role L-karnitinu:

• Energetický metabolismus: L-karnitin jako „bionosič“ mastných kyselin do mitochondrií
  • Transportní molekula pro volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v mitochondriích
  • 95 % výskytu L-karnitinu v srdci a...Kosterní svaly, protože tam je vysoká energetická náročnost, a proto i vysoká „mitochondriální poptávka“.
  • Zvyšování výkonu
• Vliv na hladinu lipidů v krvi
• Membránově stabilizující, antioxidační a neuroprotektivní vlastnosti
• Imunitní systém: Zvýšený…
  • Proliferace lymfocytů
  • Fagocytární aktivita granulocytů a monocytů
  • Aktivita přirozených zabíječských buněk
• detoxikační funkce
  • Metabolismus toxických látek v játrech: Transportní molekula („bionosič“) toxických metabolitů k vylučování ledvinami

Ad 4: Dýchací řetězec (oxidativní fosforylace) a důležitá role koenzymu Q10:

• Energetický metabolismus: Koenzym Q10 je ústřední složkou dýchacího řetězce (řetězce transportu elektronů) ve vnitřní mitochondriální membráně (přeměna oxidovaného ubichinonu na redukovaný ubichinol)
• antioxidant
  • Snižuje oxidační stres a jeho následky (arterioskleróza, rakovina, urychlené stárnutí atd.)
  • Lokalizace v mitochondriích (obzvláště dobrý a rychlý lokální účinek na kyslíkové radikály)
  • Podílí se na redukci oxidovaného vitaminu E
• Mitochondriální dysfunkce, oxidační stres a koenzym Q10:

Mitochondriální dysfunkce/Mitochondriální onemocnění

• Mitochondriální dysfunkce a mitochondriální onemocnění zahrnují různé stupně metabolických poruch v mitochondriích. Tyto poruchy se dělí do následujících kategorií:
  • primární (geneticky podmíněný)
  • sekundární (získaný)
• Mitochondriální onemocnění jsou častější, než se dříve myslelo: prevalence je přibližně 11,8/100 000

Příčiny mitochondriální dysfunkce

(adaptováno dle směrnic Německé neurologické společnosti)

• Porušení produkce mitochondriální energie
  • Zejména dva procesy produkce energie, oxidativní fosforylace (4) a degradace mastných kyselin (1),
  • Vysoké riziko v důsledku tvorby radikálů a zapojení mnoha enzymů
  • V důsledku
    • Primární: defekty v jaderných genech nebo mutace v mtDNA, z.Bsingulární delece mtDNA nebo bodové mutace mtDNA-tRNA
    • Sekundární:
      • Chyby při výrobě energie nebo řízení procesů, z.Bv důsledku metabolických poruch, metabolitů, znečišťujících látek, nedostatku koenzymu Q10, L-karnitinu, antioxidantů a kofaktorů
      • Epigenetické vlivy (z.B(z prostředí)

Příznaky

• Vyskytují se příznaky klasických mitochondriálních onemocnění v.a...v tkáních s vysokou závislostí na produkci mitochondriální energie a vysokou energetickou náročností, např. v oblasti:
  • Oči (zrak)
  • ORL (vnitřní ucho)
  • Centrální nervový systém (CNS) a periferní nervový systém
  • Srdeční a kosterní svaly
  • pankreas
  • ledvina
  • játra
• „Typické“ symptomy jako indikátory mitochondriálních poruch (Zdroj: (Zeviani et al.)Carelli 2003):
  • Dospělý:
    • únava
    • slabost
    • Problémy s koncentrací
    • Depresivní nálada
    • Poruchy smyslového vnímání
    • Myopatie
    • Bolest kloubů
  • Děti:
    • generalizovaná svalová hypotonie („ochablé dítě“)
    • opožděné psychomotorické vývoje
    • Laktátová acidóza
    • Kardiopulmonální selhání

Diagnostika

Normální laboratorní hodnoty parametrů relevantních pro mitochondriální funkci:

Mitochondrie
ATP intracelulární Pyruvát laktát Laktát-pyruvát Otázka 10 L-karnitin LDH (sérum) Aktivní mitochondrie (viz mitochondriální aktivita)	2–8 μmol/l 39–82 μmol/l 5–20 mg/dl (0,55–2,2 mmol/l) &< 20:1 (ideální 10:1) 0,5–2,5 mg/l 20–50 mmol/l &< 245 jednotek/l > 99 %
zánět
citlivý CRP IL-6 IL-8 IL-10 (T buňky) TNF-α (makrofágy)	&< 5 mg/dl &<5 pg/ml &<2 pg/ml &< 1072 pg/ml < 0,5 pg/ml nebo &< 8,1 pg/ml
Oxidační stres/nitrozační (NO) stres
Celkový antioxidační stav (TAS, antioxidační kapacita) v séru MDA (malondialdehyd) v EDTA plazmě Hydroperoxidy (1 FORT = 7,6 mcmol/l H2O2)	1,3–1,7 mmol/l 0,36–1,42 μmol/l &< 230 PEVNOST
Nitrotyrosin (korelát pro tvorbu peroxynitritu) Holo-transkobalamin v séru (B12 = lapač NO) nebo kyselina methylmalonová (marker nedostatku vitamínu B12) v moči	&10 nmol/l &l; 50 pmol/l &< 2 nmol/mol kreatininu

Mikronutriční terapie pro mitochondriální dysfunkci:

• Antioxidační enzymy, jako je SOD, peroxidázy, katalázy („1. linie obrany“)
• Koenzym Q10 (energie a ochrana proti volným radikálům)
• L-karnitin (energie)
• Vitamíny C, D a E, selen, zinek a sekundární rostlinné sloučeniny („2. linie obrany“: ochrana před volnými radikály, protizánětlivý účinek)
• Kofaktory (v.a(komplex vitamínů skupiny B)
• Možné doporučení dávkování:

Aktivní složka	dávka
Vitamín C Vitamín E selen Polyfenoly (z.B(resveratrol) Koenzym Q10	3 x 0,5–1 g 200–400 mg 100 μg 40–125 mg 60–150 mg
Vitamíny B1/B2/B3 Vit.Vitamín B6/B12/Kyselina listová/Vitamín B5	50–100 mg/10–100 mg/50–75 mg 50–100 mg/1 mg/1 mg/10–100 mg
zinek mangan hořčík Nenasycené mastné kyseliny L-karnitin	20–60 mg 2–30 mg 300–500 mg 1–3 g 1–3 g
Kyselina α-lipoová	200–600 mg