Wat zijn mitochondriën?

• Mitochondriën zijn celorganellen
• tussen 0,5 en 10 μmol lang
• beslaan tussen 3 en 30% van het celvolume
• De oppervlakte bedraagt ​​14.000 m².
• Cellen bevatten maximaal 1000 mitochondriën (afhankelijk van de functie van de betreffende cel).

Hoe is de structuur van een mitochondrion?

• Bevat zijn eigen "mDNA" (structuur van DNA en ribosomen zoals in bacteriën)
• Kleine dubbelstrengs DNA-ring (v.a(geërfd via de moeder)
• 2–10 kopieën per mitochondrion
• Compact (ongeveer 1000 eiwitten; bijna uitsluitend gecodeerde sequenties)
• Geen histonbescherming
• Nauwelijks mechanismen voor het detecteren en repareren van fouten
• Daarom kunnen mitochondriën gemakkelijk beschadigd raken door oxidatieve processen. &Amp; nitrosatieve stress (vrije radicalen) kan ze beschadigen!

Wat zijn de functies van mitochondriën?

1. Energieopwekking
   1. Mitochondriën zijn de energiecentrales en motoren van onze cellen: macronutriënten (koolhydraten, eiwitten, vetten) bevatten chemisch gebonden energie die niet direct beschikbaar is voor de cellen (vergelijk met "olie"). Deze energie moet eerst buiten de mitochondriën worden verwerkt. Net als "benzine" in een motor worden de verwerkte voedingsstoffen verbrand (met behulp van "cofactoren") om bruikbare energie te genereren.
   2. 95% van de cellulaire energie wordt geproduceerd in de mitochondriën, ~65 kg ATP/dag via oxidatieve fosforylering, bèta-oxidatie en de citroenzuurcyclus.
   3. Een bijproduct van energieproductie zijn vrije radicalen, die oxidatieve stress veroorzaken (fysiologisch 2-5% van de zuurstof; mogelijk oplopend tot 25%). Probleem: Het risico op schade aan cel 1-3 door vrije radicalen is hoog (oxidatieve schade in mitochondriën komt 10-20 keer vaker voor dan in nucleair DNA)!
2. Betrokkenheid bij belangrijke intracellulaire processen via mitochondriaal DNA (mDNA), z.B.:
   1. Controle van celfuncties (via calciumconcentratie)
   2. Bescherming van de rest van de cel tegen vrije radicalen
   3. Signaalfunctie voor het immuunsysteem (z.B( . Virusverdediging)
   4. Betrokken bij autofagie (mitofagie) en apoptose
3. Voorzien in tussenproducten voor anabole processen in de citroenzuurcyclus (zoals ketozuren, citroenzuur), z.Bvoor amino- en vetzuurbiosynthese, gluconeogenese, heemvorming

De vier belangrijkste bronnen van energieproductie in mitochondriën:

Relevante cofactoren voor deze 4 energieopwekkingsprocessen:

Zonder de u.gCofactoren kunnen de energieproductieprocessen in de mitochondriën niet katalyseren. Voldoende beschikbaarheid is daarom essentieel. v.aEr moet rekening worden gehouden met de volgende cofactoren:

• B-vitamines
• L-Carnitine
• Co-enzym Q10
• magnesium
• Alfaliponzuur (ALA)
• zwavel
• koper
• Calcium
• ijzer
• mangaan

Ad 1: Beta-oxidatie en de belangrijke rol van L-carnitine:

• Energiemetabolisme: L-carnitine als "biodrager" van vetzuren in de mitochondriën
  • Transportmolecuul voor vrije langketenvetzuren in mitochondriën
  • 95% van de aanwezigheid van L-carnitine in hart- en...Skeletspieren, omdat daar een hoge energievraag is en dus ook een hoge "mitochondriale vraag".
  • Prestatieverhogend
• Invloed op bloedlipidenniveaus
• Membraanstabiliserende, antioxiderende en neuroprotectieve eigenschappen
• Immuunsysteem: Verhoogd…
  • Proliferatie van lymfocyten
  • Fagocytische activiteit van granulocyten en monocyten
  • Natuurlijke killercelactiviteit
• ontgiftingsfunctie
  • Levermetabolisme van toxische stoffen: Transportmolecuul ("biocarrier") van toxische metabolieten voor uitscheiding via de nieren

Ad 4: De ademhalingsketen (oxidatieve fosforylering) en de belangrijke rol van co-enzym Q10:

• Energiemetabolisme: Co-enzym Q10 is een centraal onderdeel van de ademhalingsketen (elektronentransportketen) in het binnenste mitochondriale membraan (omzetting van geoxideerd ubiquinon in gereduceerd ubiquinol)
• antioxidant
  • Vermindert oxidatieve stress en de gevolgen daarvan (arteriosclerose, kanker, versnelde veroudering, enz.)
  • Lokalisatie in mitochondriën (bijzonder goede en snelle lokale werking op zuurstofradicalen)
  • Betrokken bij de reductie van geoxideerde vitamine E
• Mitochondriale disfunctie, oxidatieve stress en co-enzym Q10:

Mitochondriale disfunctie/Mitochondriale ziekten

• Mitochondriale disfunctie en mitochondriale ziekten omvatten verschillende gradaties van metabole defecten in de mitochondriën. Deze defecten worden als volgt gecategoriseerd:
  • primair (genetisch bepaald)
  • secundair (verworven)
• Mitochondriale ziekten komen vaker voor dan eerder werd gedacht: prevalentie ongeveer 11,8/100.000

Oorzaken van mitochondriale disfunctie

(gebaseerd op de richtlijnen van de Duitse Vereniging voor Neurologie)

• Verstoringen in de mitochondriale energieproductie
  • In het bijzonder de twee energieproductieprocessen oxidatieve fosforylering (4) en vetzuurafbraak (1).
  • Hoog risico vanwege radicale vorming en de betrokkenheid van veel enzymen
  • Als gevolg van
    • Primair: defecten in nucleaire genen of mutaties in mtDNA, z.Benkelvoudige mtDNA-deleties of mtDNA-tRNA-puntmutaties
    • Secundair:
      • Fouten in de energieopwekking of procesbesturing, z.B. door stofwisselingsstoornissen, metabolieten, verontreinigende stoffen, tekort aan co-enzym Q10, L-carnitine, antioxidanten en cofactoren
      • Epigenetische invloeden (z.B(uit de omgeving)

Symptomen

• Symptomen van klassieke mitochondriale ziekten komen voor v.a...in weefsels met een hoge afhankelijkheid van mitochondriale energieproductie en een hoge energievraag, bijvoorbeeld op het gebied van:
  • Ogen (zicht)
  • KNO (binnenoor)
  • Centraal zenuwstelsel (CZS) en perifeer zenuwstelsel
  • Hart- en skeletspieren
  • alvleesklier
  • nier
  • lever
• ‘Typische’ symptomen als indicatoren voor mitochondriale aandoeningen (Bron: (Zeviani et al.)Carelli 2003):
  • Volwassen:
    • vermoeidheid
    • zwakte
    • Concentratieproblemen
    • Depressieve stemming
    • Stoornissen in de zintuiglijke waarneming
    • Myopathieën
    • Gewrichtspijn
  • Kinderen:
    • gegeneraliseerde spierhypotonie ("slappe baby")
    • psychomotorische ontwikkelingsachterstand
    • Melkzuuracidose
    • Cardiopulmonaal falen

Diagnostiek

Normale laboratoriumwaarden voor parameters die relevant zijn voor de mitochondriale functie:

Mitochondriën
ATP intracellulair Pyruvaat lactaat Lactaat-pyruvaat Vraag 10 L-Carnitine LDH (Serum) Actieve mitochondriën (zie mitochondriale activiteit)	2-8 μmol/l 39-82 μmol/l 5-20 mg/dl (0,55-2,2 mmol/l) &< 20:1 (ideaal 10:1) 0,5-2,5 mg/l 20-50 mmol/l &< 245 U/l > 99%
ontsteking
gevoelige CRP IL-6 IL-8 IL-10 (T-cellen) TNF-α (macrofagen)	&< 5 mg/dl &<5 pg/ml &<2 pg/ml &< 1072 pg/ml < 0,5 pg/ml of &< 8,1 pg/ml
Oxidatieve stress/Nitrosatieve (NO) stress
Totale antioxidantstatus (TAS, antioxidantcapaciteit) in serum MDA (malondialdehyde) in EDTA-plasma Hydroperoxiden (1 FORT = 7,6 mcmol/l H2O2)	1,3-1,7 mmol/l 0,36-1,42 μmol/l &< 230 FORT
Nitrotyrosine (correlaat voor de vorming van peroxynitriet) Holo-transcobalamine in serum (B12 = GEEN scavenger) of methylmalonzuur (B12-tekortmarker) in de urine	< 10 nmol/l < 50 pmol/l &< 2 nmol/mol creatinine

Micronutriëntentherapie voor mitochondriale disfunctie:

• Antioxidante enzymen zoals SOD, peroxidasen, catalasen (“eerste verdedigingslinie”)
• Co-enzym Q10 (energie en bescherming tegen vrije radicalen)
• L-Carnitine (energie)
• Vitamines C, D en E, selenium, zink en secundaire plantenstoffen ("2e verdedigingslinie": bescherming tegen vrije radicalen, ontstekingsremmende werking)
• Cofactoren (v.a. Vitamine B-complex)
• Mogelijke doseringsaanbeveling:

Actief bestanddeel	dosis
Vitamine C Vitamine E selenium Polyfenolen (z.B. Resveratrol) Co-enzym Q10	3 x 0,5-1 g 200-400 mg 100 μg 40-125 mg 60-150 mg
Vitamine B1/B2/B3 Vit.Vitamine B6/B12/Foliumzuur/Vitamine B5	50-100 mg/10-100 mg/50-75 mg 50-100 mg/1 mg/1 mg/10-100 mg
zink mangaan magnesium Onverzadigde vetzuren L-Carnitine	20-60 mg 2-30 mg 300-500 mg 1-3 gram 1-3 gram
α-liponzuur	200-600 mg