Hinweis

Dieser Blog-Beitrag dient der Information über Mikronährstoffe und möchte zum eigenverantwortlichen Umgang mit Gesundheitsfragen anregen. Er ist ausdrücklich nicht als Ersatz für medizinische Beratung, Diagnosen oder Behandlungen gedacht. Wie jede Wissenschaft ist die Nährstoffwissenschaft ständigen Veränderungen unterworfen. Für Angaben über Dosierungen, Anwendungsformen sowie etwaige inhaltliche Unrichtigkeiten kann vom Autor und von der Qidosha GmbH jedoch keine Haftung übernommen werden. Jede Anwendung erfolgt in eigener Verantwortung des Benutzers.

 

 

Krebs als multifaktorielle Erkrankung des gesamten Körpers

 

Krebs ist nicht bloß eine Erkrankung eines Organs, sondern kann als Krankheit des ganzen Körpers betrachtet werden. Der gesamte Stoffwechsel ist in seine Verhinderung, seine Etablierung und sein Fortschreiten involviert. Seine Entwicklung stellt einen komplexen mehrstufigen Prozess dar, der über viele Jahre ablaufen kann und von sehr vielen Faktoren abhängig ist (s. Abb. unten). Bei der Entstehung von bösartigen Tumoren wirken in unterschiedlicher Häufigkeit endogene und exogene Ursachen mit Fehlsteuerungen oder Überforderungen des Stoffwechsels zusammen. Die Summe der Faktoren führt zunächst zu qualitativen und quantitativen Veränderungen von Struktur und Funktion einzelner Zellen und dann zu größeren Schäden, aus denen sich Malignome entwickeln können. Auch sogenannte Protoonkogene, die maligne Umbildungen fördern und und Suppressorgene (z.B. Steuerungsgene, Reparaturgene), die die Umbildung hemmen, werden mit der Entwicklung von Krebs in Verbindung gebracht.

Genetische Faktoren sind nach dem derzeitigen Wissensstand durchschnittlich nur für ca. 5,5 % der Krebserkrankungen verantwortlich, können aber bei einzelnen Tumoren häufiger auftreten, so z.B. bei Carcinomen von Prostata (15,3 %), Darm (10,1 %) und Mamma (8,3 %).

Auch Entzündungen und Infektionen spielen eine wesentliche Rolle bei der Krebsentstehung. Der größte Teil der bösartigen Tumore ist auf exogen vermittelte Umwelt- und Lebensstilfaktoren zurückzuführen, wie z.B. Belastung durch biologische, physikalische und chemische Noxen, physischen und psychischen Stress, iatrogene Maßnahmen (z.B. ionisierende Strahlung), Übergewicht und falsche Ernährung oder Missbrauch von Alltagsdrogen (wie Nikotin und Alkohol). Als Risikofaktoren für die Entstehung des Prostatacarcinoms sind z.B. - neben der Genetik - Übergewicht, eine Ernährung mit hohem Anteil an „ungünstigen“ Fetten, Alkohol, Bewegungsmangel und geringe sexuelle Aktivität anerkannt.

Zudem müssen die geschädigten Zellen selbst, wenn sie sich vermehren und später zu Krebs entwickeln wollen, über besondere Eigenschaften verfügen, die ein Überleben in „feindlichem Umfeld“ ermöglichen. Hierzu zählen die Fähigkeit

• für das Immunsystem (incl. Reparaturmechanismen und Apoptose) möglichst lange unsichtbar zu bleiben
• eine eigene Blutversorgung aufzubauen bzw. Gefäße neu zu bilden (Angiogenese)
• in hypoxischem Umfeld zu überleben
• aus einem Zellverband auszuwandern und Metastasen zu bilden

Um den Krebs wirklich „besiegen“ oder auch nur zurückdrängen zu können, müssen wir uns intensiv mit den oben genannten Ursachen der Krebsentstehung und mit den Faktoren beschäftigen, die Krebswachstum fördern oder inhibieren.

Um das Entstehen einer Krebskrankheit zu unterbinden, verfügt der Körper über verschiedene effektive Hilfsmittel, die bei Gefahr kaskadenförmig ablaufen und sich gegenseitig ergänzen. Hierzu zählen

• die Entgiftung von Risikofaktoren (z.B. Schadstoffe, Radikale) und
• die Verhinderung von Mutationen sowie
• die Reparatur oder Beseitigung bzw. Abtötung geschädigter Zellen

Deshalb kommt es üblicherweise nur zum Ausbruch von Krebsleiden, wenn - neben der erhöhten Belastung durch endogene und exogene Risiken - die körpereigenen Ressourcen überfordert werden oder wenn sie versagen.

Für den Erfolg der Reparaturmaßnahmen bedeutsam sind u.a.:

• ein gut funktionierender Stoffwechsel (incl. der Energiegewinnung in den Mitochondrien)
• eine gute Entgiftungsleistung
• eine feine Abstimmung der zellulären (v.a. T-Lymphozyten) und humoralen (v.a. Antikörper) Bestandteile des Immunsystems
• die Beeinflussung von Entzündung und latenter Azidose sowie
• die Verringerung des Auftretens von freien Radikalen

 

 

Die 3 Krebsphasen

Man unterteilt heute die Krebsentwicklung in die drei Phasen

1. Krebsinitiation
2. Krebspromotion
3. Krebsprogression

In jeder dieser Phasen sind auch die o.g. Faktoren wie oxidativer Stress, Veränderungen im Energiehaushalt, Infektionen oder chronische Entzündungen beteiligt, weshalb Überlegungen zur Beeinflussung dieser Funktionskreisläufe in zukünftige Konzepte einfließen müssen.

Bei der Krebsinitiation verändern sich eine oder mehrere gesunde Zellen, die - wenn sie nicht repariert oder vernichtet werden - als „Krebsstammzellen“ dienen, sich unter günstigen Bedingungen im Laufe der Zeit in aktive Krebszellen umwandeln und sich unkontrolliert vermehren können. Ursächlich kommt es zu Schädigungen der mitochondrialen oder nukleären DNA durch ungünstige Genetik oder - häufiger - durch einen oder mehrere andere Faktoren (z.B. Kanzerogene, Infekte, oxidativer Stress). Chemische Karzinogene wie polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe werden z.B. zu reaktiven Spezies metabolisiert und tumorfördernde Substanzen fördern die Expression von Genen, deren Produkte entzündungsfördernd wirken. Dazu gehört vor allem die Modulation der Expression von Wachstumsfaktoren und Zytokinen. Insbesondere das Aktivator-Protein-1 (kontrolliert verschiedene Zellvorgänge wie Differenzierung, Proliferation und Apoptose), NFkB (ist ein Transkriptionsfaktor, der von TNF-α und Interleukin-1 im Rahmen der Immunantwort stimuliert wird und v.a. bei der Regulation der Immunantwort, der Zellproliferation und der Apoptose einer Zelle von großer Bedeutung ist) und andere Transkriptionsfaktoren sind eng mit Entzündungs- und Immunreaktionen sowie mit der Regulierung von Zellproliferation und programmiertem Zelltod verbunden. Durch diese Vorgänge werden auch körpereigene Schutz- und Reparaturmechanismen blockiert, die für die Verhinderung der Krebsinitiation von großer Bedeutung sind. Die genetischen Schäden in der Zelle werden auf Tochterzellen weitergegeben.

Wenn „prokanzeroge“ Faktoren vorhanden sind (z.B. Entzündungen, Wachstumsfaktoren, Hormone) und die Reparaturmechanismen sowie die Einleitung des programmierten Zelltods zur Entsorgung von Krebszellen nicht funktionieren, vermehren sich die Krebszellen und der Tumor wächst. Man spricht dann von der Phase der Krebspromotion. Auch hier spielen Aktivator-Protein-1, NFkB und andere Transkriptionsfaktoren eine Rolle, die an der Regulation von Zellproliferation und programmiertem Zelltod beteiligt sind. Entzündungen induzieren z.B. NFkB, das wiederum Überlebensgene in der Zelle aktiviert und zu unkontrolliertem Krebszellenwachstum und zur Metastasierung beiträgt. Auch Makrophagen produzieren Substanzen, die das Tumorwachstum anregen, inklusive TNFα, das seinerseits die NFkB-Aktivität ankurbelt.

Nach einer meist längeren Zeitdauer (üblicherweise zwischen 2 und 30 Jahren) kommt es zur 3. Phase der Krebsentwicklung, der Phase der Krebsprogression, in welcher der Tumor wächst. Es kann zu einer – in diesem Fall unerwünschten – Gefäßneubildung (Angiogenese) und letztendlich zur Metastasierung kommen. Durch die verstärkte Angiogenese wird die Energieversorgung des Tumors gesichert und seine Ausbreitung erleichtert. Weitere wesentliche Förderer von Tumorpromotion und Tumorprogression sind beschleunigtes Zellwachstum und ein erneutes Versagen des programmierten Zelltods, welcher ganz wesentlich von verschiedenen pro- und anti-apoptotisch wirkenden Faktoren beeinflusst wird. Hierzu zählen z.B. die Tumor-supprimierend wirkenden Caspasen sowie der Transkriptionsfaktor p53, der von p53 induzierte Zellzyklusinhibitor p21 und verschiedene Tumor-fördernde Stoffe wie Proteinkinasen und Cycline.

 

Entwicklung Krebserkrankungen

 

 

Stoffwechselkreisläufe und Krebs

Der Krebs selbst, die mit der Krankheit verbundenen Auswirkungen sowie die therapeutischen Anstrengungen verändern uns im Allgemeinen sowie unseren Körper und insbesondere unseren Stoffwechsel im Speziellen. Stoffwechsel-Funktionsstörungen verstärken ihrerseits wiederum zusätzlich die vielfältigen negativen Auswirkungen durch die Krebskrankheit und ihre Therapie auf den Körper.

a) Entgiftungsfunktion und Krebs

Unser Körper muss sich jeden Tag mit vielen endogenen und exogenen bzw. mit vielfältigen chemischen, biologischen und physikalischen Schadstoffen auseinandersetzen. V.a. die Belastung durch exogene Schadstoffe nimmt stark zu, wobei es sich besonders problematisch auswirkt, dass wir viele dieser Schadstoffe gar nicht erkennen und auch kleine Einzelmengen zu großer Gesamtschädlichkeit kumulieren können. Die meisten Schadstoffe wirken karzinogen und müssen deshalb möglichst schnell entgiftet werden, bevor sie Schaden anrichten können. Dies geschieht über ein mehrstufiges Entgiftungsprogramm vorwiegend in der Leber, wo die Schadstoffe zunächst aufbereitet bzw. für die Ausscheidung funktionalisiert und konjugiert werden. Wir müssen deshalb dafür sorgen, dass die Entgiftungs- und Ausscheidungsleistungen des Körpers optimal funktionieren.

 

b) Oxidativer Stress und Krebs

Radikale werden in Abhängigkeit von individueller Lebensführung, Genetik und Stoffwechselsituation durch vielfältige exogene und endogene Vorgänge in unterschiedlicher Art und Menge gebildet. Sie wirken im Stoffwechsel meist negativ und sind u.a. anerkannt als Verursacher von Schäden an mitochondrialer DNA und Zell-DNA oder an anderen Strukturen (z.B. p53), was dann häufig zu Krebs führt. Außerdem können Radikale die Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine fördern und sowohl die Immunfunktion als auch den Energiehaushalt belasten. Wichtig ist daher neben der Vermeidung der Bildung von schädlichen Radikalen aus endogenen und exogenen Quellen eine möglichst zeitnahe Beseitigung von nicht vermeidbaren Radikalen.

Eine Ausnahme aus dieser Regel besteht z.B. während onkologischer Chemo- und Strahlentherapie, weil hier teilweise über die Bildung von Radikalen Tumorzellen abgetötet werden sollen. Als unangenehme Nebenwirkung werden dabei leider auch die noch gesunden Zellen geschädigt. Es sollten deshalb von der universitären und der komplementären Onkologie gemeinsam Wege gefunden werden, welche einerseits die gewünschten Radikal-Effekte auf den Krebs nicht behindern und andererseits schädigende Wirkungen auf gesunde Zellen verhindern. Dies ist machbar, erfordert aber ein sehr gut strukturiertes Vorgehen bei der Umsetzung am einzelnen Patienten.

 

c) Entzündung und Krebs

Entzündungen sind heute als wichtige Akteure bei der Entstehung von Krebs und vielen anderen Erkrankungen anerkannt, wobei nach heutigen wissenschaftlichen Standards akute Entzündungen eher schützend wirken und chronische Entzündungen die Krebsentstehung fördern. Man geht davon aus, dass ca. 15-20 % aller Krebse durch Entzündungen mitverursacht werden (s. Studienbeispiele). Es muss also ein Mittelweg zwischen Förderung sinnvoller Entzündungen und Minimierung schädigender Entzündungsprozesse gefunden werden und insbesondere müssen unerwünschte chronisch verlaufende Entzündungen mit möglichst schonenden Maßnahmen vermieden oder beendet werden.

 

d) Immunsystem und Krebs

In der medizinischen Fachliteratur findet man immer wieder Angaben darüber, dass bis zu 20 % aller Krebse durch Infekte oder ein schwaches Immunsystem mitverursacht werden (s. Studienbeispiele). Das Immunsystem sollte als starker körpereigener Wächter gegen Krebsgefahren agieren. Es hat zunächst die Aufgabe, chronische Entzündungen (z.B. chronische Hepatitiden) oder biologische Schadstoffe (z.B. onkogene Viren wie EBV, HHV-8, HTLV oder HPV) schon im Vorfeld vor einer dadurch ausgelösten Veränderung von Körperzellen zu beseitigen und Mutationen zu verhindern. Dafür muss das Immunsystem optimal funktionieren und diese Gefahren möglichst ausnahmslos wahrnehmen. Dies ist z.B. bei einem (auch therapeutisch) supprimierten Immunsystem kaum möglich. Als nächstes muss das Immunsystem entartete und nicht mehr reparierbare Körperzellen vernichten. Das ist schwieriger, weil auch geschädigte Zellen körpereigene Zellen sind und anfangs deren Antigene vom Immunsystem nicht erkannt werden. Da geschädigte Zellen aber Entzündungen auslösen und durch genetische Umprogrammierung oder onkogene Viren bestimmte tumorspezifische Antigene entstehen können, werden sie dann häufig doch noch dem Immunsystem zur Vernichtung präsentiert.

Die Abwehr von Tumorzellen entspricht in etwa dem Kampf gegen intrazelluläre Erreger. Tumorzellen werden durch zytotoxische T-Zellen vernichtet, welche Apoptose auslösen können mit Unterstützung von T-Helferzellen, B-Zellen und ihren Antikörpern sowie NK-Zellen und Komplementsystem. Und letztlich muss das Immunsystem in der Lage sein, den im Rahmen einer Krebstherapie geschwächten Körper z.B. vor unkontrollierter Vermehrung verbleibender Krebszellen oder vor neuen Infektionen zu schützen, weshalb jegliche krankheits- und therapiebedingte Immunsuppression schnell und nebenwirkungsarm beseitigt werden muss. Das wird dadurch erschwert, dass sich der Tumor gegen das Immunsystem wehrt und versucht, sich durch Bildung eines „Tarnnetzes“ seiner Überwachung zu entziehen. So teilen sich Tumorzellen sehr schnell, mutieren häufig spontan und ändern permanent ihre Eigenschaften. Zudem besteht häufig schon eine Toleranz des Immunsystems gegenüber Tumorantigenen auf Ebene der CD4- und CD8-T-Zellen. Tumoren produzieren außerdem Zytokine wie TGF-β oder IL-10, welche Entzündungen reduzieren und Toleranz gegenüber T-Zellen erzeugen oder sie bilden vermehrt IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenat), das zu Tryptophan-Mangel führt (welcher wiederum die Funktion der T-Zellen beeinträchtigt) sowie FASL (Ligand des Mitglieds 6 der TNF-Rezeptor-Superfamilie), das eine Apoptose von T-Zellen veranlasst.

Die universitäre Onkologie versucht deshalb, das Immunsystem gegen bereits sichtbare größere Tumore zu mobilisieren, was aber bisher aber auch deshalb nur unzureichend gelingt, weil das Immunsystem anscheinend nicht in der Lage ist, größere Tumoren anzugreifen oder gar zu vernichten. Die Onkologen hoffen aber, dass zumindest Mikrometastasen oder nach der Basistherapie verbleibende Tumorreste durch ein optimal funktionierendes Immunsystem zu beseitigen sind. Man testet hierfür u.a. passive Immunisierungen mit monoklonalen Antikörpern bzw. eine Aktivierung von Komplementsystem, von NK-Zellen oder von Makrophagen gegen Bestandteile von Tumorzellen. Auch zur Vermehrung von T-Zellen gegen Tumorantigene und von NK-Zellen sowie zur Reduzierung des VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor), welcher Blutgefäßneubildungen fördert, werden Antikörper eingesetzt. Zur späten unspezifischen Aktivierung des Immunsystems bei bereits erkannten Tumoren wird z.B. der Einsatz von Zytokinen wie TNF-α, IL-2 oder IFN-α erprobt.

Vermutlich ist es aber nicht ausreichend, die Abwehrkräfte des bereits erkrankten Menschen in der Spättherapie (also zu dem Zeitpunkt, an dem universitäre Maßnahmen üblicherweise zu greifen beginnen) mit evtl. zusätzlich belastenden Medikamenten zu stärken. Stattdessen sollte ggf. schon lange vorher in der Prävention und in der Frühtherapie mit schonenden Aktivitäten das Immunsystem moduliert und z.B. mittels eines „Immunaufbauprogramms“ mit Mikronährstoffen das humorale und zelluläre Immunsystem gestärkt werden - zum Schutz vor entarteten Zellen und deren späteren negativen Folgen.

 

e) Energiehaushalt und Krebs

Nach einer Theorie von Warburg (1883-1970), die inzwischen wohl mehrfach bestätigt wurde, können Krebszellen ihre Energie auch über Vergärung von Zucker (aerobe Glykolyse) im Zell-Zytosol gewinnen. Sie verzichten in diesem Falle weitgehend auf die Verbrennung von Sauerstoff zu CO2 und H2O in den Mitochondrien sowie auf die Nutzung von Fetten oder Eiweißen als Energiequelle. Eine Glykolyse kann auf zwei Wegen erfolgen, über den sog. „Embden-Meyerhof-Weg“ und den Pentosephosphat-Weg, bei dem das Enzym Transketolase-like-1 (TKTL1) eine tragende Rolle spielt, weil der Pentosephosphatweg u.a. durch die gebildeten Mengen an TKTL1 kontrolliert wird. Die zusätzliche Glykolyse über den Pentosephosphatweg ermöglicht der Tumorzelle eine höhere Energieausbeute.

Bei der Vergärung benötigt die Krebszelle zur Gewinnung ausreichender Energiemengen eine 20- bis 30-fache Menge an Zucker gegenüber der Sauerstoffverbrennung in den Mitochondrien. Im Gegensatz zu normalen Zellen, die die Gärung üblicherweise nur bei Mangel an Sauerstoff einsetzen, nutzen die Krebszellen diese tatsächlich auch in Gegenwart von Sauerstoff. Wegen der erhöhten Laktatbildung bei vorwiegender Nutzung der Glykolyse kommt es zur Übersäuerung des Gewebes in der Umgebung des Tumors, was einerseits zu einer Störung des gesamten Stoffwechsels und zudem zu einer Verbesserung der Überlebenschancen für Krebszellen und zu einem erhöhten Risiko für Resistenzen gegenüber Chemo- und Strahlentherapie führen kann.

Es sollte daher versucht werden, die Energiegewinnung mittels Gärung in Tumorzellen zu inhibieren, um das Wachstum von Tumorzellen zu bremsen und um Krebszellen für eine Therapie empfindlicher zu machen. Außerdem sollte die Inhibierung der Gärung mit einer Hemmung der ATP-Bildung in Tumorzellen kombiniert werden, um so die Chancen für Apoptose und Nekrose sowie für eine Sensibilisierung in Bezug auf die sonstigen Therapiemaßnahmen zu erhöhen.

 

 

Tumorspezifische Risikofaktoren

Es ist in der Krebsprävention wichtig, genaue Kenntnisse über die individuellen Risiken zu haben. Dazu erscheint es notwendig, zusätzlich zu den allgemein gültigen Risikofaktoren möglichst viele für einzelne Tumorarten spezifische anerkannte Risikofaktoren zu kennen, bei deren Vorhandensein eine Frühtherapie sinnvoll erscheint. Diese spezifischen Faktoren können z.B. in den verschiedenen onkologischen Leitlinien oder bei der Deutschen Krebshilfe (Blaue Ratgeber, Ihr Krebsrisiko) nachgelesen werden. Die bekanntesten dieser Faktoren sind in den folgenden Tabellen aufgelistet.

Faktor	Colorektales Karzinom	Brust Krebs	Prostata Krebs	Lunge	Gebärmutter (Zervix, Endometrium)
Häufigkeit in % (Ø)	16	29 w	24 m	7 w, 14 m	3 bzw. 6 w
Alkoholabusus	X	X	-	-	-
Alter	> 40 Jahre	> 50 Jahre	> 50 Jahre	-	> 50 Jahre
Anamnestische Malignome	X	X	-	X	-
Diabetes mellitus	-	-	-	-	X
Entzündliche Erkrankungen	Entzündungen des Darms	-	Prostatitis	-	-
Ernährung unausgewogen, fleischlastig, ballaststoffarm	X	-	X	-	-
Ernährung (mehr als 1 Liter Milch pro Tag)	X	-	X	-	-
Genetik	Familiäre Polyposis	ca. 5 % (vor allem BRCA-1, BRCA-2)	ca. 5-10 %	X	ca. 5-10 % (z.B. HNPCC-Syndrom)
Geschlecht	-	X	X	-	X
Infektionen	-	-	-	-	Durch Geschlechtsverkehr übertragene, HPV
Immunsuppression	-	-	-	-	X
Kinderlosigkeit	-	-	-	-	X
Medikamente	-	Hormon Ersatz Therapie, Kalzium antagonisten	-	-	Östrogene, Tamoxifen, Aromatasehemmer
Menarche früh, Menopause spät	-	-	-	-	X
Nikotinabusus	X	X	-	XX	X
Polypen, Zysten	Darmpolypen	-	-	-	Ovarialzysten
Rasse	-	-	Schwarz	-	-
Schadstoffbelastung	-	-	-	z.B. Asbest	-
Schichtarbeit (insbesondere mit Nachtarbeit)	X	X	X	X	-
Sexualpartner wechselnd	-	-	-	-	X
Strahlenbelastung (z.B. durch diagnostische oder therapeutische Medizin, Beruf)	-	X	-	X	X
Übergewicht	X	X	X	-	X

 

Faktor	Harnblase	Malignes Melanom (Haut)	Kopf Hals Tumoren	Pankreas	Non Hodgkin Lymphom	Leukämie
Häufigkeit in % (Ø)	4 w, 8 m	1 w, 3 m	3	3	3	3
Alkoholabusus	-	-	X	-	-	-
Anamnestische Malignome	-	X	-	-	-	-
Diabetes mellitus	-	-	-	X	-	-
Entzündliche Erkrankungen	Entzündungen der Blase	-	-	Entzündungen des Pankreas‘	-	-
Ernährung unausgewogen, fleischlastig, ballaststoffarm	X	-	-	-	-	-
Genetik	-	X	-	X	-	-
Haut-Nävi	-	X	-	-	-	-
Immunsuppression	-	X	-	-	-	-
Infektionen	-	-	Eppstein Barr	-	Eppstein Barr	HTLV
Medikamente	Cyclophosphamid, Phenazetin	Arsen	-	-	-	Zytostatika, Immun-suppressiva
Mund-Hygiene mangelnd	-	-	X	-	-	-
Nikotinabusus	X	-	X	X	-	X
Rasse	-	Hellhäutigkeit	-	-	-	-
Schadstoffbelastung	z.B. aromatische Amine	-	X	-	-	X
Schichtarbeit (insbesondere mit Nachtarbeit)	X	-	-	X	X	X
Strahlenbelastung (z.B. durch diagnostische oder therapeutische Medizin, Beruf)	-	UV-Licht	X	-	-	X
Strahlenbelastung (Wohnen innerhalb von 5 km zu Kernkraftwerk)						X

 

Faktor	Eierstöcke	Hoden	Leber	Magen	Niere
Häufigkeit in % (Ø)	5 w	2 m	< 1	4	4
Alkoholabusus	-	-	X	X	X
Alter	X	-	-	-	-
Anamnestische Malignome	-	X	-	-	-
Cystische Nierenerkrankung	-	-	-	-	X
Eisenspeicherkrankheit	-	-	X	-	-
Entzündliche Erkrankungen	-	-	-	Magenschleimhaut	-
Ernährung unausgewogen, fleischlastig, ballaststoffarm	-	-	-	-	X
Geburtsgewicht niedrig	-	X	-	-	-
Genetik	X	X	-	X	X
Geschlecht	-	X	-	-	-
Hodenhochstand	-	X	-	-	-
Infektionen	-	-	Hepatitis, Schimmelpilze	Helicobacter pylori	-
Kinderlosigkeit	X	-	-	-	-
Leberzirrhose	-	-	X	-	-
Medikamente	-	-	-	-	Schmerzmittel
Nikotinabusus	-	-	-	X	X
Östrogenspiegel ↑ (Mutter oder Mann)	-	X	-	-	-
Refluxösophagitis	-	-	-	X	-
Schadstoffbelastung	-	-	X	X	X
Übergewicht	-	-	-	-	X

 

Faktor	Rachen Kehlkopf	Schilddrüse	Ösophagus	Penis
Häufigkeit in % (Ø)	1-2	2 w, 1 m	1 w, 2 m	< 1
Alkoholabusus	X	-	X	-
Diabetes mellitus	-	-	-	-
Ernährung unausgewogen, fleischlastig, ballaststoffarm	X	-	-	-
Genetik	-	X	X	-
Infektionen	-	X	-	HPV
Mundhygiene mangelnd	X	-	-	-
Nikotinabusus	X	-	X	-
Refluxösophagitis	-	-	X	-
Schadstoffbelastung	X	-	-	-
SD-Knoten kalt	-	X	-	-
Strahlenbelastung (z.B. durch diagnostische oder therapeutische Medizin, Beruf)	-	X	-	-
Übergewicht	-	-	X	-

Krebsrisikofaktoren und Krebsarten, die diese Faktoren bevorzugt auslösen

 

Wenn wir uns nach Kenntnis der Basisdaten in Richtung „Krebs-Frühtherapie“ zu einem Zeitpunkt entscheiden wollen, an dem der Tumor noch zu klein ist, um allgemein sichtbar zu sein, bringen Tumormarker, Ultraschalluntersuchungen oder Ganzkörper-CTs in einem sehr frühen Tumorstadium oft keine sicheren Ergebnisse. Es wird aber insbesondere von den Laboren eine große Menge an weiterführenden diagnostischen Parametern angeboten, die in u.g. Tabellen aufgelistet sind.

Maßnahme	Parameter	Nutzen
Allgemeines Laborscreening	BKS, Blutbild, Kreatinin, BZ, Harnsäure, Eiweiß-Elektrophorese, LDH, GOT, GPT, y-GT, AP, SP, TSH, K, Na, Calcium, Fe, HDL, LDL, Triglyceride, Urinstatus	Allgemeine Hinweise sowie Screening für Organstörungen und Gewebezerfall
Immunscreening (initial, Tumorphase I)	Differentialblutbild mit Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten (zellulär), Immunglobuline IgA, IgG, IgM, IgE (humoral), TH1/TH2-Balance	Misst in erster Linie Qualität der Abwehr, sagt wenig aus über Tumorspezifische Abwehr (da Tumorzellen zumindest anfangs meist getarnt)
Immunsystem advanced (Tumorphase II)	Lymphozytendifferenzierung, B-Zellen, T-Zellen, T-Helferzellen, Naive Helferzellen, Memory-Zellen, IL-2 exprimierende Helferzellen, T-Suppressorzellen, NK-Zellen, T-zytotoxische-Suppressorzellen, aktivierte Killerzellen, Neopterin, CD 25, CD 69, TGFβ	Hinweis auf tumorassoziierte Veränderungen der Immunkompetenz und Hilfe bei Therapieentscheidung, Therapiekontrolle
Entzündungs-Screening	hsCRP, TNFα, Histamin, IP-10 IL-1, IL-6, NFkB	Hinweise auf akute oder chronische Entzündungen
Entgiftungs-Screening Entgiftung advanced	GSH (intrazellulär) Paracetamol-, Coffeinmatabolitentest GSH/GSSG	Hinweise auf Qualität der Entgiftungsfunktion
Screening oxidativ-nitrosativer Stress Oxidativ-nitrosativer Stress advanced	MDA-LDL, Nitrotyrosin, Antioxidative Kapazität (TAS), Hydroperoxide, Antioxidantien, Laktat-Pyruvat, Methylmalonsäure, 8-OH-Desoxyguanosin	Hinweise auf Belastungen mit Radikalen und auf antioxidative Kapazität
Säure-Basen-Screening Säure-Basen advanced	Urin-pH-Tagesprofil mit Teststreifen Titration nach Sander	Hinweise auf Azidosen
Darmfunktions-Screening Darmfunktion advanced	Darmflorabestimmung, Zonulin (Serummarker für Darmpermeabilität) Antitrypsin (Entzündungsmarker im Stuhl)	Hinweise auf Funktion des Darms
Neuro-endokrines Screening Neuro-endokrine Funktion advanced	Cortisol-Tagesprofil (Speichel), Noradrenalin, Serotonin Tryptophan, Tyrosin, Dopamin, DHEA	Hinweise auf Funktion des Neurotransmitterstoffwechsel
Mitochondrien-Screening Mitochondrien advanced	ATP L-Carnitin, Coenzym Q10	Hinweise auf Funktion der Mitochondrien
Ernährung des Tumors	TKTL1	Hinweis auf die Energiegewinnung im Tumor
Mikronährstoffdiagnostik	z.B. Zink und Eisen (niedrige Spiegel weisen auf Tumoraktivität hin), Kupfer und Ferritin (hohe Spiegel weisen auf Tumoraktivität hin), Selen, Vit B12, Vit B2, Glutathion, Homocystein, Folsäure	Hinweise auf Unterversorgung und Dysbalance sowie auf Tumoraktivität
Blutungsdiagnostik	Hämoglobin-Haptoglobin im Stuhl Erythrozyten im Urin	Hinweise auf Mikroblutungen

Was kann sinnvoll sein für eine abgestufte onkologisch orientierte Labordiagnostik in der Praxis

 

Maßnahme	Nutzen
TPA (tissue polypeptid Antigen) Tumorassoziiertes Proliferationsantigen	Unspezifischer Tumormarker, Unabhängig von Primärtumor und allgemein einsetzbar
Mutation des Gens p53	Apoptosefähigkeit unspezifisch (prognostischer Faktor für verschiedene Tumoren)
p53 Autoantikörper	Unspezifischer Tumormarker bei 10-30 % der Tumoren positiv (gesunde Zellen sind p53-Autoantikörper-negativ)
Apo10-Antigen	Unspezifischer Tumormarker (gesunde Zellen sind Apo10-negativ), der Hinweise gibt auf Störungen der Apoptose von Tumorzellen
Cyp1B1-Enzym (aus der Cytochrom-p450-Famile)	Unspezifischer Tumormarker (lt. Dr. Dan Burke sind gesunde Zellen Cyp1B1-negativ)
Chemosensitivitätstest	Tumorgewebe wird mit Medikamenten behandelt, um die für den jeweiligen Tumor optimal geeignete Substanz zu finden
CEA (carzinoembrionales Antigen) tumorassoziiertes Antigen	Hochspezifisch vor allem für Colon-Ca (80 %) sowie weniger spezifisch für Pankreas-Ca (60 %), Mamma-Ca (55 %) und Gallenwegs- sowie Bronchial-Ca (50 %) o.a. Tumoren
PSA (prostataspezifisches Antigen) Gewebsspezifisches Antigen	Bei V.a. Prostata-Ca
TG (Thyreoglobulin), hCT (humanes Calcitonin)	Bei V.a Schilddrüsen-Ca
AFP (α1-Fetoprotein)	Bei V.a. Leber-Ca, Teratom
AFP und HCG (humanes Choriongonadotropin)	Bei V.a. Keimzellentumoren (Hoden, Ovar)
CA 72-4	Bei V.a. Magen-Ca, Mamma-Ca
Monoklonale Immunglobuline und Bence-Jones-Proteine	Bei V.a. multiples Myom
CA 19-9, CA 195, TPA	Bei V.a. Pankreas-.Ca
CA 15-3, CA 549, MCA (Mucin-like Carcinoma Associated Antigen)	Bei V.a. Mamma-Ca
CA 24, CA 50	Bei V.a. Darm-Ca, Pankreas-Ca
CA 125	Bei V.a. Magen-Ca
NSE (neuronenspezifische Enolase)	Bei V.a. Bronchial-Ca, Neuroblastom
CYFRA 21-1 (Cytokeratin-Fragment)	Bei V.a. Bronchial-Ca
Skelettalkalische Phosphatase (Ostase, Knochen-AP)	Bei V.a. Knochenmetasasierung11
SCC (squamous cell carcinome antigen)	Bei V.a. Zervix-Ca
Bence-Jones-Proteine und Beta-2-Mikroglobulin	Bei V.a. Plasmozytom
5-S-Cysteinyldopa	Bei V.a. malignes Melanom
Neopterin, ß2-Mikroglobulin	Bei V.a. Leukämie, Lymphom
BTA (Blasentumorantigen)	Bei V.a. Blasen-Ca
M2-PK	Bei V.a. Nierenzellkarzinom, Colon- und Rektumkarzinom
5-HIES (5-Hydroxyindolessigsäure)	Bei V.a. Carcinoid (insbesondere im Magen-Darm-Trakt)
Protein S100	Prognostischer Faktor bei malignem Melanom
HER2-neu Oncogen	Prognostischer Faktor bei Mamma-Ca
Mutationen des Gens BRCA 1+2	Hinweis auf Brustkrebsrisiko

Ansätze für eine sinnvolle Reservediagnostik in der Praxis (incl. häufige Tumormarker)

 

 

Musterfragebogen für einen „Krebs-Check“

Der u.g. Fragebogen ersetzt selbstverständlich keine ärztliche Diagnostik, sondern dient der Sensibilisierung für das eigene Krebsrisiko, indem einige relevante Krebs-Risikofaktoren abgefragt werden. Auch wenn alle Fragen verneint werden, ist dies natürlich nicht so zu verstehen, dass keinerlei Krebsrisiko vorhanden ist.

	JA
Ist in Ihrer Familie bei 1 oder mehreren verwandten Mitgliedern eine der folgenden Krebserkrankungen aufgetreten: Brustkrebs, Darmkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterkrebs, Magenkrebs?
Gab es in Ihrem Leben Zeiten mit längerem Alkoholabusus?
Hatten Sie in der Vergangenheit bereits einmal eine Krebserkrankung?
Haben Sie Diabetes mellitus?
Hatten Sie bereits einmal eine entzündliche Erkrankung (z.B. von Darm, Prostata, Blase, Bauchspeicheldrüse, Magenschleimhaut, Refluxösophagitis)?
Hatten oder haben Sie Darmpolypen?
Hatten oder haben Sie Ovarialzysten (nur für Frauen gültig)?
Sind Sie kinderlos (nur für Frauen gültig)?
Hatten oder haben Sie oder Ihre Mutter erhöhte Östrogenspiegel (nur für Männer gültig)?
Hatten oder haben Sie Muttermale?
Hatten oder haben Sie kalte Schilddrüsenknoten?
Hatten oder haben Sie eine Eisenspeicherkrankheit?
Haben Sie eine cystische Nierenerkrankung?
Hatten Sie ein niedriges Geburtsgewicht?
Hatten oder haben Sie einen Hodenhochstand?
Würden Sie sagen können, dass Ihre Mundhygiene unzureichend ist?
Ist Ihre Ernährung eher unausgewogen, fleischlastig, ballaststoffarm?
Trinken Sie mehr als 1 Liter Milch pro Tag?
Hatten oder haben Sie auffällige Infektionskrankheiten (z.B. Geschlechtskrankheiten, HPV, Eppstein-Barr, HTLV, AIDS, Hepatitis, Schimmelpilze, Helicobacter pylori)
Ist bei Ihnen eine Schwäche des Immunsystems oder eine Immunsuppression bekannt?
Liegt Kinderlosigkeit vor (nur für Frauen gültig)?
Nahmen oder nehmen Sie Medikamente über einen längeren Zeitraum ein wie Kalziumantagonisten, Kontrazeptiva, Östrogene, Tamoxifen, Phenazetin, Schmerzmittel, Cyclophosphamid, Arsen, Zytostatika, Immunsuppressiva oder sog. Aromatasehemmer?
Trat Ihre Menarche eher früh ein (nur für Frauen gültig)?
Falls Sie schon in Menopause waren: trat sie spät ein (nur für Frauen gültig)?
Rauchen Sie oder haben Sie über einen längeren Zeitraum regelmäßig geraucht?
Waren oder sind Sie über einen längeren Zeitraum Schadstoffbelastungen ausgesetzt (z.B. Asbest, Quecksilber, aromatische Amine)?
Schichtarbeit (insbesondere mit Nachtarbeit)
Haben Sie häufig wechselnde Sexualpartner?
Sind oder waren Sie einer erhöhten Strahlenbelastung ausgesetzt (z.B. durch UV-Licht, Beruf, diagnostische oder therapeutische Medizin)?
Wohnen Sie - oder haben Sie gewohnt - innerhalb eines Radius von 5 km zu einem Kernkraftwerk?
Sind Sie übergewichtig?

Wenn Sie eine oder mehrere dieser Fragen mit „Ja“ beantwortet haben, ist es wahrscheinlich, dass bei Ihnen ein erhöhtes Krebsrisiko vorhanden ist. Besprechen Sie in diesem Fall unbedingt mit Ihrem Therapeuten, welche weiteren Schritte ggf. unternommen werden sollten.

 

 

Wichtige Mikronährstoff-Gruppen für die allgemeine Krebsprävention

Mikronährstoff	Besonderheiten (allgemeine Auswirkungen)
Antioxidantien (z.B. Vit. C, Vit E, Glutathion)	wirken antioxidativ (schützen Zellen vor Schäden durch Radikale), unterstützen Entgiftung, senken Gesamtkrebsrisiko
Polyphenole (z.B. Isoflavonoide) Carotinoide (z.B. β–Carotin, Lycopin)	wirken antioxidativ und antientzündlich, unterstützen Entgiftung, senken Gesamtkrebsrisiko
Zink	Balanziert Immunsystem, aktiviert Lymphozyten, kontrolliert Apoptose, Zink-Mangel erhöht Krebsinzidenz
Selen	aktiviert DNA-Reparaturenzyme, induziert Tumorzellapoptose, senkt Gesamtkrebsrisiko
Magnesium, Calcium	Mangel erhöht Krebsinzidenz
Eisen	Mangel erhöht Krebsinzidenz
Folsäure, Vit B6	Mangel erhöht Krebsrisiko (vor allem bei Frauen > 65 Jahren)
Vit B12	Cave: unterschiedliche Aussagen bzgl. Krebsschutz oder Krebsförderung durch B12, aber: Mangel erhöht Krebsinzidenz
Fettsäuren (z.B. γ-Linolensäure, Omega-3-Fettsäuren)	Senken Gesamtkrebsrisiko
Vitamin D	Senkt Gesamtkrebsrisiko
Vitamin K2	Senkt Gesamtkrebsrisiko

Leitmikronährstoffe für die Primärprävention von Krebs und ihre Besonderheiten

 

 

Mikronährstoff	Besonderheiten
Vitamin C Standardsubstanz	Antioxidativ, zytotoxisch, antientzündlich, antiangiogenetisch, Cofaktor der Entgiftungsphase I, fördert Kollagenbildung Cave: Abstand zu anorganischem Selen und in der Spättherapie Abstand zu radikalbildenden Zytostatika sowie zu Radiatio
Vitamin E (am effektivsten als natürliches Vit E mit allen Tocopherolen)	Antioxidativ, antiinflammatorisch, hat eigenständige Antikrebsaktivität und hemmt – wahrscheinlich nur in hohen pharmakologischen Dosen - Wachstum und Mitose von Krebszellen
Glutathion	Antioxidativ, entgiftend, stärkt Reparatur- und Apoptosemechanismen, reduziert Krebszell- und Tumorwachstum, verbessert Verträglichkeit der Basistherapie, ohne gesunde Zellen zu schädigen. In der Spättherapie evtl. Tumorzellschutzfaktor (Schutz vor therapeutischen Radikalen) und evtl. Multi-Drug-Resistenz (wenn Spiegel ↑)
α-Liponsäure	Antioxidativ, entgiftend (Chelatbildner)
Sekundäre Pflanzenstoffe (Polyphenole, Carotinoide)	Antioxidativ, antiinflammatorisch, antiproliferativ, Cave hochdosierte Phytoöstrogene bei Re-+-Mammakarzinom (KI unter Hormontherapie)
Selen (anorganisch) Standardsubstanz	reduziert Resistenzen und Angiogenese Cave: Abstand zu Vit C
Eisen	Eisenmangel ist bei Krebspatienten häufig und muss optimal therapiert werden
Zink	Immunbalanzierend, hemmt evtl. Tumorzellapoptose (Gabe nach Basistherapie und bei Mangel)
B-Vitamine	Ggf. B12-Gabe nur nach Basistherapie und bei Mangel sowie kombiniert mit Vit C (B12 hochdosiert verstärkt evtl. Tumor-Zellwachstum), übrige B-Vitamine unproblematisch
Vitamin D	Anti-entzündlich, hemmt Zellproliferation und Angiogenese, fördert Apoptose und Zelldifferenzierung, reduziert Tumorwachstum und Metastasierung
Vitamin A	Antioxidativ, fördert Zelldifferenzierung, reduziert Tumorzelltransformation
Proteasen	Antientzündlich, Immuntherapie, antikanzerogen
Omega 3-Fettsäuren	Antientzündlich
Probiotika	Immuntherapie

Leitsubstanzen in der Krebs-Frühtherapie und Krebs-Spättherapie

 

Mikronährstoff	Studienergebnisse zur Wirkung einzelner Mikronährstoffe gegenüber bestimmten Krebsarten
Antioxidantien (z.B. Vit. C, Glutathion)	Prostata, Mamma, Gebärmutter, Ovarien, Darm, Lunge, Pankreas, Glioblastome, Melanom
Polyphenole (z.B. Resveratrol, Isoflavonoide), Carotinoide (z.B. Lycopin)	Mamma, Ovarien, Prostata, Magen-Darm, Leukämie, Pankreas, Leber
Selen	Melanom, Schilddrüse, Non-Hodgkin-Lymphom, Blase, Magen-Darm, Ösophagus, Leukämien, Prostata, Leber, Lunge, Mamma
Zink	Akute lymphatische Leukämie (ALL), malignes Lymphom, Pankreas, Blase
Calcium	Darm
Magnesium	Akute lymphatische Leukämie (ALL), malignes Lymphom
Omega-3-Fettsäuren	Prostata, Pankreas
Vitamin D	Mamma, Darm, M. Hodgkin, Melanom, Schilddrüse, Blase, Pankreas, B-CLL, Myelome
Vitamin A	Blase

Leitsubstanzen in der Krebstherapie und ein nachgewiesener Einfluss auf bestimmte Krebsarten

 

Wirkung	Substanz
Zytotoxische Aktivität	Vit C (verstärkt Zytotoxizität allgemein, insbesondere von Doxorubicin, Cisplatin, Docetaxel, Paclitaxel, Dacarbazine, Epirubicin, Irinotecan, 5-FU, Bleomycin, Carboplastin und Gemcitabin sowie bei hämatologischen Erkrankungen diejenige von Arsentrioxid) Selen (verstärkt Zytotoxizität von Taxol, Doxorubicin, reduziert nicht Zytotoxizität von Radiatio auf Krebszellen) Quercetin (verstärkt Zytotoxizität von Cisplatin, Busulfan) β-Carotin (verstärkt Zytotoxizität von 5-FU, Adriamycin, Etoposid, Melphalan, Cyclophosphamid) γ-Linolensäure und Ölsäure (verstärken zytotoxische Wirkung von Docetaxel, Paclitaxel) Vit E (verstärkt zytotoxische Wirkung von Cisplatin)
Apoptose	Selen, α-Tocopherol, Resveratrol
Angiogenesehemmung	Selen, α-Tocopherol, Resveratrol, Coenzym Q10 (mit Tamoxifen)
Proliferationshemmung	Antioxidantien, Genistein, Quercetin, Vit D
Entzündungshemmung	Omega-3-Fettsäuren
Erhöhung der Ansprechrate und Verlängerung der Überlebenszeit	Vit C, Vit E und β-Carotin (mit Paclitaxel, Carboplatin), Antioxidantien (allgemein), Omega-3-Fettsäuren
Verstärkung der Tamoxifenwirkung	Genistein (bei Re-neg-Brustkrebs), Vit D, γ-Linolensäure, Coenzym Q10,Vit B2 und Vit B3
Erhöhung der Zahl von Therapiezyklen	Glutathion
Verbesserung des Operationserfolgs (z.B. Verbesserung der Wundheilung, Reduzierung von Infektrisiko und Organversagen)	Antioxidantien (wie Vit C, Vit E, Glutathion) Selen Zink L-Arginin, L-Glutamin Omega-3-Fettsäuren Probiotika
Verbesserung des Bestrahlungserfolges	Resveratrol, Proteasen, Selen

Synergistische Wirkungen von Mikronährstoffen auf die universitäre Basistherapie

 

Der Nutzen der o.g. Mikronährstoffe lässt sich aus ihren biochemischen Wirkungen und aus einer Vielzahl von positiven Studienergebnissen erklären:

• Antioxidativ und entgiftend agierende Stoffe:

Die verschiedenen sich synergistisch ergänzenden Antioxidantien erfüllen in der Primärprävention von Krebs durch die Entgiftung von schädlichen Radikalen und anderen Schadstoffen wichtige Funktionen und leisten einen wesentlichen Beitrag dazu, deren fatale kanzerogene Wirkungen zu verhindern. Zu den hier sinnvoll zu nutzenden Antixodiantien zählen Vitamin C, Vitamin E, Vitamin A, Glutathion, α-Liponsäure, Coenzym Q10 und sekundäre Pflanzenstoffe (Polyphenole, Carotinoide) sowie Cofaktoren enzymatischer Antioxidantien wie Selen, Mangan, Zink oder Eisen.

• Antientzündlich und immunmodulierende Substanzen:
  In dieser Funktion haben sich in erster Linie Omega-3-Fettsäuren und Vitamin D sowie wiederum Zink, Selen und sekundäre Pflanzenstoffe bewährt. Vitamin D z.B. übernimmt neben antientzündlichen Aufgaben wichtige Funktionen für ein ausgewogenes Immunsystem (wirkt als Regulator im Immunsystem, aktiviert Makrophagen und Bildung von körpereigenen Antibiotika) und für den Calciumstoffwechsel.
• Neben diesen Substanzen sind weitere in der o.g. Tabelle beschriebene Stoffe direkt oder indirekt beteiligt an der Optimierung von Stoffwechsel, Energiehaushalt und Reparaturmechanismen – wie bspw. Resveratrol:

 

Resveratrol

Am Beispiel des sekundären Pflanzenstoffes Resveratrol sollen einige Wirkmechanismen von Mikronährstoffen für die Prävention (und eine evtl. nicht vermeidbare spätere Tumortherapie) etwas detaillierter beschrieben werden: Sekundäre Pflanzenstoffe wie Resveratrol sind in allen drei Phasen der Krebsentstehung und Krebsentwicklung aktiv und bieten sich als chemopräventive Substanzen gegen die Krebsinitiation, aber auch gegen Krebspromotion und Krebsprogression für einen breiten Einsatz an, weshalb sie auch komplementär in der Basisbehandlung der Krankheit eingesetzt werden können.

Resveratrol wirkt zunächst primärpräventiv als potentes antioxidatives und antientzündliches Agens und beeinflusst Mitochondrienfunktion und Transkriptionsfaktoren positiv. Es blockiert die Aktivierung von Karzinogenen und beeinflusst die Krebsinitiation (Phase I). Durch seine antioxidativen Effekte und die Förderung der Bildung antioxidativer Enzyme (z.B. Katalase, Superoxiddismutase und Hemoxygenase-1) schützt es die DNA vor oxidativen Schäden. Im Zusammenhang mit seiner entzündungshemmenden Wirkung verändert es Genexpression und Signaltransduktionswege, z.B. durch Inhibierung von Transkriptionsfaktoren wie EGR-1, AP-1 und NFkB einschließlich einer Verringerung der Phosphorylierung und des Abbaus des NFkBInhibitors IκBα. Zudem verhindert es wahrscheinlich die Aktivierung des ArylhydrocarbonRezeptors (AhR), welcher Zelldifferenzierung und Zellwachstum kontrolliert.

Resveratrol beeinflusst zahlreiche weitere Transkriptionsfaktoren wie Multi-Drug-ResistanceProtein, Topoisomerase II, Aromatase, DNA-Polymerase, Östrogenrezeptoren, Tubulin und FlATPase sowie NFKB, STAT3, HIF-1α, β-Catenin und PPAR-y. Es blockiert die Transkription des Cyp1A1-Gens und reagiert mit den von mutierten Zellen produzierten Enzymen Cyp-1A1 und Cyp-1B1 (aus der Cytochrom p450-Familie). Diese Enzyme können prokanzerogen wirken und Therapieresistenzen erzeugen, weil sie Chemotherapeutika wie Tamoxifen oder Docetaxel inaktiveren. Bei der Reaktion von Resveratrol mit Cyp 1B1 entsteht auch der Resveratrol-Metabolit und Tyrosinkinase-Inhibitor Piceatannol, welcher die Apoptose von Tumorzellen aktiviert. Der durch Hypoxie induzierbare Transkriptionsfaktor-1α (HIF-1α) ist in vielen menschlichen Tumoren und deren Metastasen überexprimiert und eng mit einem aggressiven Tumor-Phänotyp assoziiert. Resveratrol hemmt sowohl die basalen Spiegel als auch die Akkumulation des HIF-1α Proteins in Krebszellen. Es reduziert bei Krebserkrankungen die Aktivitäten des Hypoxieinduzierten VEGF-Promotors und die Ausschüttung von VEGF sowie die Aktivität verschiedener Proteinkinasen, was ebenfalls zu einer deutlichen Abnahme der Akkumulation des HIF-1α Proteins und der Aktivierung der VEGF-Transkription führt.

Resveratrol hemmt auch deutlich die Invasivität von Krebszellen. In seiner Funktion bei Entgiftungsprozessen hemmt es Phase-1-Enzyme, welche Prokanzerogene aktivieren können und fördert die Bildung von Phase II-Enzymen, welche zur Entgiftung von Kanzerogenen beitragen. Es verbessert dadurch die DNA-Stabilität, beeinflusst Zelldifferenzierung und Zelltransformation und verhindert im Maus-Krebs-Modell die Entwicklung präneoplastischer Läsionen sowie die Tumorentstehung.

Resveratrol wirkt sich in der Sekundärprävention bzw. Frühtherapie auf verschiedene an der Tumor-Promotion und Tumor-Progression beteiligte Faktoren aus und inhibiert dadurch Tumorzellzahl, Tumorwachstum und Tumorausbreitung. Es ist zunächst auch hier auf mehreren Wegen in die Downregulierung von Entzündungsprozessen involviert. Es hemmt Synthese und Freisetzung proinflammatorischer und krebsfördernder Substanzen wie TNF, COX-2, Ornithin-Decarboxylase (Schlüsselenzym der Polyamin-Biosynthese), 5-LOX, VEGF, IL-1, IL-6, IL-8, AR, PSA, iNOS und CRP. Es blockiert aktivierte Immunzellen sowie den Nuclear factor B (NF-B) und AP-1 und es blockiert die AP-1-vermittelte Genexpression.

Des Weiteren inhibiert Resveratrol Teilung und Wachstum von Tumorzellen. Es induziert einen Arrest des Zellzyklus in der S-, G- oder M-Phase. Es moduliert Zellzyklus-regulatorische Gene wie p53, Rb, PTEN, Cyclin A, Cyclin B1, Cyclin E, Stat3-reguliertem Cyclin D1 und CDK und induziert gleichzeitig eine p53-unabhängige und durch p21-Expression vermittelte Hemmung des Zellzyklus.

Resveratrol supprimiert die für das Tumorwachstum wichtige Angiogenese durch Reduzierung der Expression von VEGF und anderer angiogenetischer und pro-metastatischer Genprodukte (z.B. MMP‘s, Cathepsin D und ICAM-1). Es inhibiert die DNA-Synthese durch Blockierung von Ribonukleotid-Reduktase oder DNA-Polymerase und durch Änderungen der Biomarker-Expression.

Resveratrol fördert pro-apoptotische Faktoren und induziert den für einen Schutz vor Krebs essenziellen programmierten Zelltod (s. Abbildung), bei dem zwei Hauptformen unterschieden werden können: die „tödliche“ Autophagie (programmierter Zelltod Typ II) und die Apoptose (programmierter Zelltod Typ I).

Faktoren, die den programmierten Zelltod bei Krebs beeinflussen

 

Die Apoptose ist die bekanntere Form des programmierten Zelltodes und kann sowohl extrinsisch als auch intrinsisch eingeleitet werden.

• Der extrinsische Weg beginnt mit der Bindung eines Liganden (z.B. TNF o.a. Zytokine) an einen Rezeptor der TNF-Rezeptor-Familie (z.B. CD95), welcher die Caspase-Kaskade auslöst und zur Apoptose führt.
• Im intrinsischen Weg werden durch einen DNA-Schaden Tumor-Suppressoren wie p53 aktiviert. P53 stimuliert Substanzen der pro-apoptotischen Bcl-2-Familie (Bax, Bad), welche Cytochrom C aus Mitochondrien freisetzen und dadurch wiederum die Caspase-Kaskade und die abschließende Apoptose auslösen.

Die Apoptose kann unterdrückt werden durch anti-apoptotische Suzbstanzen der Bcl-2- Familie (Bcl-2, Bcl-xL) sowie durch Proteinkinase B und IAP (Inhibitor des Apoptose-Proteins). Die Einleitung des programmierten Zelltods durch Resveratrol erfolgt durch Expression der pro-apoptotischen Proteine Bax, p53 und p21 sowie durch Depolarisation mitochondrialer Membranen und eine von CD95 unabhängige Aktivierung von Caspasen (z.B. Caspase-9, Caspase-3).

Resveratrol hemmt zusätzlich anti-apoptotische Einflüsse und inhibiert verschiedene Proteinkinasen in Krebszellen wie IκBα-Kinase, src, JN-Kinase, MAP-Kinase, Proteinkinase-B, Proteinkinase-D sowie die COX-2-mRNA-und TPA-induzierte Proteinkinase-C und die Casein-Kinase 2. Es unterdrückt die Expression von anti-apoptotischen Genen und Genprodukten wie Clap-2, Bcl-2, Bcl-xL und XIAP. Es blockiert die Freisetzung von Survivin, indem es die mRNA für Survivin hemmt und die Sirtuin-Deacetylase aktiviert. Survivin wird von Krebszellen produziert und gehört zu den Inhibitoren der Apoptose-Proteine, die bei den meisten Krebserkrankungen des Menschen ausgeschüttet werden. Es kann über eine Inaktivierung der Zelltod-Protease Caspase-9 die mitochondrien-abhängige Apoptose hemmen und eine abweichende mitotische Progression erleichtern.

Resveratrol kann auch unterstützend in der Krebs-Spättherapie verwendet werden. Es sensibilisiert Tumorzellen für andere Therapien und zeigt eine eigene zytotoxische Aktivität. Es kann synergistisch die Wirkung von Chemotherapie und Radiatio verbessern und kann sowohl Nebenwirkungen als auch Resistenzen gegen Chemotherapeutika verringern.

 

Neben dem Resveratrol ist für viele weitere sekundäre Pflanzenstoffe eine ähnliche Wirkung beschrieben, wie z.B. für das Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) im grünen Tee, das ein wichtiges Enzym bei der Vermehrung von Krebszellen blockiert. Zu den weniger bekannten sekundären Pflanzenstoffen zählen die Proteaseinhibitoren, die vor allem in Sojabohnen, Hülsenfrüchten und verschiedenen Getreiden vorkommen. Ihnen wird ebenfalls eine gute Antikrebswirkung nachgesagt, was sich auch darin zeigt, dass synthetische Proteaseinhibitoren wie das Bortezomib inzwischen in der universitären Onkologie genutzt werden. Ganz besonders interessant ist der Ansatz, dass Resveratrol mit anderen sekundären Pflanzenstoffen (z.B. Quercetin) positiv synergistisch wirkt und dass sich bei allen von Resveratrol beeinflussten Vorgängen keinerlei signifikante Zytotoxizität gegenüber gesunden Zellen findet.

 

Ausgewählte Studien zu Resveratrol in der Onkologie

• Resveratrol wirkt als Krebs-chemopräventives Agent. Hier entdeckten wir eine neue Funktion von Resveratrol: Resveratrol ist ein potenter Sensibilisator von Tumorzellen für die Tumor-NekroseFaktor-abhängige, Apoptose-induzierenden Ligand (TRAIL)-induzierte Apoptose durch eine p53-unabhängige Induktion von p21 und p21-vermittelter Hemmung des Zellzyklus verbunden mit einer Depletion von Survivin. Die gleichzeitige Analyse von Zellzyklus, Survivin-Expression und Apoptose hat gezeigt, dass die Resveratrolinduzierte G(1)-Hemmung mit einer Down-Regulation der Survivin-Expression und einer Sensibilisierung für die TRAIL-induzierte Apoptose verbunden war. Dementsprechend reduzierte die G(1)-Hemmung durch den Zellzyklus-Hemmer Mimosine oder durch Überexpression von p21 t die Survivin-Expression und sensibilisierte Zellen für die TRAIL-Behandlung. Die Resveratrol-vermittelte Zellzyklus-Hemmung mit nachfolgender Survivin-Depletion und Sensibilisierung für TRAIL war in p21-defizienten Zellen beeinträchtigt. Auch die Down-Regulation von Survivin mit Survivin-Antisense-Oligonukleotiden sensibilisierte die Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose. Wichtig ist, dass Resveratrol verschiedene Tumor-Zelllinien, nicht aber normale menschliche Fibroblasten, für die durch „dead receptor ligation“ oder Krebsmedikamente induzierte Apoptose sensibilisiert. Diese kombinierte Sensibilisierer (Resveratrol)- und Induktor (zB TRAIL)-Strategie kann ein neuer Ansatz zur Verbesserung der Wirksamkeit von TRAIL-basierten
  Therapien bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen sein.
  (Fulda S, Debatin KM; Sensitization for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis by the chemopreventive agent resveratrol; Cancer Res 2004; 64; 337-346)
• Resveratrol ist ein chemopräventives Agent gegen Krebs. Es wurde gezeigt, dass es antioxidativ und antimutagen wirkt und somit als ein Anti-Initions-Agent. Resveratrol unterdrückt selektiv die Aktivierung der Transkription von Cytochrom P-450 1A1 und hemmt die Bildung von Karzinogen-induzierten präneoplastischen Läsionen im Maus-Modell. Es hemmt auch die Bildung von durch 12-OTetradecanoylphorbol-13-Acetat (TPA) geförderten Hauttumoren im Zwei-Phasen-Modell. Die enzymatische Aktivität der COX-1 und -2 wird in zellfreien Modellen gehemmt und die COX-2-mRNA-und TPA-induzierte Aktivierung der Proteinkinase C und die AP-1-vermittelten Genexpression werden von Resveratrol in MammaEpithelzellen unterdrückt. Darüber hinaus hemmt Resveratrol stark die Generation von Stickstoffmonoxid und die Expression des iNOSProteins. NFκB ist eng mit Entzündungs-und Immunreaktionen sowie bei einigen Modellen zur Krebsentstehung mit der Onkogenese verbunden. Resveratrol unterdrückt die Induktion dieses Transkriptionsfaktors. Der Mechanismus beinhaltet auch eine Verringerung der Phosphorylierung und den Abbau von IκBα. Auf zellulärer Ebene induziert Resveratrol Apoptose, Zellzyklus-Verzögerung oder eine Blockierung der G1→S-Übergangsphase in einer Reihe von Zelllinien.
  (Bhat K, Pezzuto JM; Cancer Chemopreventive Activity of Resveratrol, Annals of the New York Academy of Sciences 2006; 957; 210-229)
• Resveratrol wirkt gegen Entzündungen und Krankheiten durch die Modulation vieler unterschiedlicher Wege. Es bindet an zahlreiche Zell-Signalmoleküle wie Multi-Drug-Resistance-Protein, Topoisomerase II, Aromatase, DNA-Polymerase, Östrogenrezeptoren, Tubulin und Fl-ATPase. Es aktiviert verschiedene Transkriptionsfaktoren (z. B. NFKB, STAT3, HIF-1α, β-Catenin und PPAR-y), unterdrückt die Expression von antiapoptotischen Genprodukten (z.B. Bcl-2, Bcl-XL, XIAP und Survivin) und von Proteinkinasen (z.B. src, PI3K, JNK und AKT), induziert antioxidative Enzyme (z.B. Katalase, Superoxiddismutase und Hemoxygenase-1), unterdrückt die Expression inflammatorischer Biomarker (z.B. TNF, COX-2, iNOS und CRP), hemmt die Expression von angiogenetischen und metastatischen Genprodukten (z.B. MMPs, VEGF, Cathepsin D und ICAM-1) und moduliert Zellzyklus-regulatorische Gene (z.B. p53, Rb, PTEN, Cycline und CDK). Zahlreiche Tierstudien haben gezeigt, dass Resveratrol gegen zahlreiche Alters-assoziierte Erkrankungen einschließlich Krebs, Diabetes, Alzheimer, Herz-Kreislauf- und Lungenerkrankungen wirkt. Es sind auch Bemühungen im Gange, seine Wirkung in vivo durch strukturelle Veränderung und Neuformulierung zu verbessern.
  (Harikumar KB et al.; Resveratrol: a multitargeted agent forage-associated chronic diseases; Cell Cycle 2008; 7; 1020-1035)
• Zwingende Beweise zeigen die positiven Auswirkungen von Resveratrol auf Nervensystem, Leber, Herz-Kreislauf-System und Krebs-Chemoprävention. Hierbei blockiert es die verschiedenen Phasen der Krebsentstehung (Tumor-Initiation, Promotion und Progression). Eine der möglichen Mechanismen für seine biologischen Aktivitäten umfasst die Downregulation entzündlicher Reaktionen durch Hemmung der Synthese und der Freisetzung von pro-inflammatorischen Mediatoren, die Änderung der Eicosanoidsynthese, die Hemmung von aktivierten Immunzellen von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) und von Cyclooxygenase-2 (COX-2) über seine hemmende Wirkung auf den Nuclear factor B (NF-B) oder das Aktivator Protein-1 (AP-1). Neuere Daten bieten interessante Einblicke in die Wirkung von Resveratrol auf die Lebensdauer von Hefe und Fliegen, welche das Potenzial von Resveratrol als Anti-Aging-Mittel in der Behandlung von altersbedingten Krankheiten des Menschen aufzeigen. Es muss dabei erwähnt werden, dass Resveratrol eine geringe Bioverfügbarkeit und eine schnelle Clearance aus dem Plasma besitzt. Dieser Artikel betrachtet seine starke anti-entzündliche Aktivität sowie die Plausibilität dieser Mechanismen und bringt eine Aktualisierung der Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Resveratrol sowie seine Auswirkungen auf die Lebensdauer.
  (De la Lastra CA, Villegas I; Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent: mechanism and clinical implications; Molecular Nutrition and Food Research 2005; 49; 405-430)
• Resveratrol inhibiert Wachstum, S-Phasen-Arrest des Zellzyklus und Änderungen der Biomarker-Expression in menschlichen Krebszelllinien. Es reduziert unterschiedlich die Expression von Cyclin B1, Cyclin A, Cyclin D1 und Beta-Catenin. Es induziert die Apoptose.
  (Joe AK et al.; Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human cancer cell lines. Cancer Res. 2002; 8, 893-903)
• Resveratrol inhibiert das Wachstum von Leukämie-Zellen in Kulturen. Es induziert Leukämie-Zelldifferenzierung, Apoptose, Zellzyklus-Arrest in der S-Phase, Inhibierung der DNA-Synthese durch Blockierung von Ribonukleotid-Reduktase oder DNA-Polymerase.
  (Tsan MF et al.; Anti-leukemia effect of resveratrol. Leuk. Lymphoma 2002; 43, 983-987)
• Resveratrol reduziert das Wachstum menschlicher Colon-Krebszellen um 70 %. Die Zellen
  akkumulierten in der S/G2-Phase-Transition des Zellzyklus. Resveratrol reduziert signifikant die Aktivität der Ornitin-Decarboxylase (Schlüsselenzym der Polyamin-Biosynthese, welche ins Krebswachstum involviert ist).
  (Schneider Y et al.; Anti-proliferative effect of resveratrol, a natural component of grapes and wine, on human colonic cancer cells. Cancer Lett. 2000; 158, 85-91)
• Resveratrol reduziert bei schnell wachsenden Rattentumoren hochsignifikant das Tumorwachstum und führt zu einer Zunahme der Zahl von Zellen in der G2/M-Zellzyklus-Phase. Es induziert Apoptose und führt zu einer Abnahme der Zellzahlen.
  (Carbo N et al; Resveratrol, a natural product present in wine, decreases tumour growth in a rat tumour model. Biophys. Res. Commun. 1999; 254, 739-743)
• Resveratrol induziert Apoptose bei mehr als 80 % von CD95-sensitiven und CD95–resistenten Zellen akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) durch Depolariastion mitochondrialer Membranen und durch Aktivierung von Caspase-9, unabhängig von CD-95-Signaling. Es findet sich keine signifikante Zytotoxizität gegenüber normalen peripheren Blutzellen.
  (Dorrie J et al.; Resveratrol induces extensive apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes and activating caspase-9 in acute lymphoblastic leukemia cells. Cancer Res. 2001; 61, 4731-4739)
• Resveratrol (200 mcg/kg) reduziert bei Ratten signifikant die Carcinogenese von Kolonkrebs. Es reduziert signifikant die Zellzahl und verändert die Expression von bax und p21.
  (Tessitore L et al.; Resveratrol depresses the growth of colorectal aberrant crypt foci by affecting bax and p21 (CIP) expression. Carcinogenesis 2000; 21, 1619-1622)
• Resveratrol entwickelt antiproliferative Aktivität. Es inhibiert Proliferation und induziert Zytotoxizität bzw. Apoptose in Zellen von Waldenströms Makroglobulinämie (WM). Periphere Blutzellen werden nicht beeinflusst. Resveratrol zeigt synergistische Zytotoxizität bei der Kombination mit Dexamethason, Fludarabin und Bortzomib.
  (Roccaro AM et al.; Resveratrol Exerts Antiproliferative Activity and Induces Apoptosis in Waldenstrom's Macroglobulinemia; Clin. Cancer Res 2008; 14: 1849 – 1858)
• Resveratrol wirkt auf alle drei Stadien der Karzinogenese (Initiation, Promotion und Progression) durch Veränderung von Signaltransduktionswegen, die Zellteilung, Zellwachstum, Apoptose, Entzündung, Angiogenese und Metastasierung kontrollieren. Die Anti-Krebs-Eigenschaft von Resveratrol wird gestützt auf seine Fähigkeit, die Proliferation einer Vielzahl von humanen Tumorzellen in vitro und in Tierstudien zu hemmen. In dieser Rezension werden Daten aus präklinischen In-vivo-Studien und interventionellen Studien zu Krebserkrankungen und der damit verbundenen Wirkmechanismen vorgestellt. Ausserdem werden Bioverfügbarkeit, Pharmakokinetik und potenzielle Toxizität von Resveratrol sowie seine Nützlichkeit bei Krebs besprochen.
  (Bishayee A; Cancer prevention and treatment with resveratrol: from rodent studies to clinical trials; Cancer Prev Res (Phila Pa) 2009; 2: 409-418)
• Resveratrol inhibiert signifikant in Pankreascarcinom-Zelllinien (PANC-1 und AsPC-1) das
  Zellwachstum konzentrations- und zeitabhängig und induziert die Zellapoptose.
  (Ding XZ et al.; Resveratrol inhibits proliferation and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells; Pancreas 2002; 25: e71-76)
• Resveratrol weist antikanzerogene Eigenschaften auf und unterdrückt die Verbreitung einer Vielzahl von Tumorzellen. Der wachstumshemmende Effekt wird vermittelt durch eine Hemmung des Zellzyklus mit Hochregulierung von p21(CIP1/WAF1), p53 und Bax sowie Downregulierung von Survivin, Cyclin D1, Cyclin E, Bcl-2, Bcl-xL und clAPs und einer Aktivierung von Caspasen. Resveratrol unterdrückt die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren wie NFkB, AP-1 sowie EGR-1 und hemmt Proteinkinasen incl. IkBalpha-Kinase, JNK, MAPK, Akt, PKC, PKD sowie Casein-Kinase II. Es downreguliert COX2, 5-LOX, VEGF, IL-1, IL-6, IL-8, AR und PSA. Diese Aktivitäten sind verantwortlich für die Unterdrückung der Angiogenese. Resveratrol verstärkt auch die apoptotische Wirkung von Zytokinen, Chemotherapeutika und Radiatio. Es blockiert die Karzinogen-Aktivierung durch die Hemmung der Expression und Aktivität von CYP1A1 und unterdrückt Initiierung, Promotion und Promotion von Tumoren. Neben chemopräventiven Wirkungen scheint Resveratrol therapeutische Wirkungen gegen Krebs aufzuweisen.
  (Aggarwal BB et al.; Role of Resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies; Anti-cancer Res 2004; 24; 2783-2840)
• Resveratrol beeinflusst (neben seiner Schutzfunktion auf des Herz-Kreislauf-System) alle drei Stufen der Krebsentstehung (Tumor-Initiierung, -Promotion und -Progression). Es unterdrückt auch Angiogenese und Metastasierung. Die anti-kanzerogenen Wirkungen von Resveratrol scheinen eng mit seiner Fähigkeit verbunden sein, mit mehreren an der Krebsentstehung beteiligten molekularen Parametern zu interagieren, bei gleichzeitiger minimierter Toxizität in gesundem Gewebe. Resveratrol sollte deshalb in der menschlichen Krebs-Chemoprävention in Kombination mit Chemotherapeutika oder zytotoxischen Faktoren für eine hocheffiziente Behandlung von Medikamenten-refraktären Tumorzellen genutzt werden. Das anti-karzinogene Potential von Resveratrol für die Krebs-Chemoprävention und Anti-Krebs-Therapie stellt sozusagen eine neue Erklärung des französischen Paradoxons dar.
  (Liu BL et al.; New enlightenment of French Paradox: resveratrol's potential for cancer chemoprevention and anti-cancer therapy; Cancer Biol Ther 2007; 6: 1833-1836)
• Verschiedene Studien haben die modulierende Wirkung von Resveratrol auf eine Vielzahl von Wegen des Zell-Signalings und der Genexpression gezeigt. Dieser Beitrag fasst die Wirkungen von Resveratrol im Rahmen der Chemoprävention zusammen.
  (Goswami SK, Das DK; Resveratrol and chemoprevention; Cancer Lett 2009; 284: 1-6)
• Resveratrol besitzt eine starke wachstumshemmende Wirkung gegen verschiedene menschliche Krebszellen. Hier wird die hemmende Wirkung von Resveratrol auf experimentellen Leberkrebs mit einem Zwei-Stufen-Modell an Ratten untersucht. Resveratrol 50-300 mg/kg KG reduziert dosisabhängig Inzidenz, Anzahl, Volumen und Vielfalt der sichtbaren Hepatozyten-Knoten. Es führt zu einer Abnahme der Zellproliferation und der Erhöhung von apoptotischen Zellen in der Leber. Es induziert auch die Expression des pro-apoptotischen Proteins Bax, reduziert die Expression des anti-apoptotischen Bcl-2 und erhöht gleichzeitig das Bax/Bcl-2 Verhältnis. Durch sein günstiges Toxizitätsprofil kann Resveratrol potenziell als chemopräventives Medikament gegen das menschliche hepatozelluläre Karzinom entwickelt werden.
  (Bishayee A, Dhir N; Resveratrol-mediated chemoprevention of diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis: inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis; Chem Biol Interact 2009; 179: 131-44)
• Das Ziel dieser Studie war es, Wechselwirkungen von Ellagsäure und Quercetin mit Resveratrol (Polyphenole) bei der Induktion der Apoptose und der Verringerung des Zellwachstums in der menschlichen Leukämie-Zellen (MOLT-4) aufzuzeigen. Die Kombination aus Ellagsäure mit Resveratrol wirkt mehr als additiv synergistisch. Beide Substanzen induzieren alleine und gemeinsam signifikante Veränderungen in der Kinetik von Zellzyklen. Es bestehen positive synergistische Interaktionen zwischen Ellagsäure und Resveratrol sowie zwischen Quercetin und Resveratrol bei der Induktion der Caspase-3-Aktivität. Das antikanzerogene Potential von Nahrungsmitteln mit Polyphenolen kann durch synergistische Effekte verstärkt werden.
  (Mertens-Talcott SU, Percival SS; Ellagic acid and quercetin interact synergistically with resveratrol in the induction of apoptosis and cause translent cell cycle arrest in human lekemia cells; Cancer Lett 2005; 218; 141-151)
• Resveratrol hat einen Krebspräventiven Effekt und induziert in physiologischen Dosen in menschlichen HCT116 Kolonkarzinom-Zellen eine Bax-vermittelte und eine Bax-unabhängige mitochondriale Apoptose. Beide Wege begrenzen die Fähigkeit der Zellen zur Kolonienbildung.
  (Mahyar-Roemer M et al.; Role of Bax in resveratrol-induced apoptosis of colorectal carcinoma cells; BMC Cancer 2002; 2; 27-36)
• Das Eingreifen in die mehrstufige Karzinogenese durch Modulation intrazellulärer Signalwege kann eine molekulare Grundlage für die Chemoprävention mit sekundären Pflanzenstoffen liefern. Resveratrol wurde umfassend auf seine chemopräventive Aktivität im Zusammenhang mit seiner Fähigkeit, in die mehrstufige Karzinogenese einzugreifen, untersucht. Zahlreiche intrazelluläre Signalkaskaden konvergieren mit der Aktivierung des Nuclear Factor-kappaB (NF-kappaB) und des Aktivator-Proteins-1 (AP-1), welche unabhängig oder koordinativ an der Regulierung der Expression von Ziel-Genen agieren. Diese allgegenwärtigen eukaryotischen Transkriptionsfaktoren vermitteln pleiotrope Effekte auf die zelluläre Transformation und die Tumor-Promotion. Ziel dieser Review ist es, die molekularen Mechanismen der Chemoprävention von Resveratrol mit besonderem Augenmerk auf ihre Wirkung auf zelluläre Signalkaskaden, die durch NF-kappaB und AP-1 vermittelt werden, upzudaten. Resveratrol downreguliert dosis- und zeitabhängig signifikant Survivin und den Zellzyklus, induziert Apoptose und verbessert die Wirkung von Chemotherapeutika in multidrug-resistenten nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom-Zellen.
  (Zhao W et al.; Resveratrol down-regulates surviving and induces apoptosis in human multidrug-resistant SPC-A-1/CDDP cells; Oncology Reports 2010; 23; 279-286)
• Resveratrol hat antineoplastische Aktivität. Es inhibiert das Wachstum und induziert den Tod von Ovarialcarcinom-Zellen (mehr über Autophagie als über Apoptose), u.a. verbunden mit einer CaspaseAktivierung. Es induziert also den Zelltod über 2 unterschiedliche Wege: Nicht-apoptotisch und apoptotisch (über Ausschüttung der anti-apoptotischne Proteine Bcl-xL und Bcl-2)
  (Opipari AW et al.; Resveratrol-induced Autophagocytosis in Ovarian Cancer Cells; Cancer Research 2004; 64, 696-703)
• Resveratrol hemmt die Src Tyrosinkinase-Aktivität und blockiert so die Aktivierung des konstitutiven Signalgeber- und Transkriptions-Aktivator-3- (Stat3) Proteins in malignen Zellen. Analysen von mit Resveratrol behandelten malignen Zellen, die konstitutiv aktives Stat3 beinhalten, zeigen einen irreversiblen Zellzyklusarrest von v-Src-transformierten Maus-Fibroblasten (NIH3T3/v-Src), menschlichen Brust- (MDAMB-231), Bauchspeicheldrüsen- (Panc-1) und Prostata-Karzinom- (DU145) Zell-Linien in der G0-G1- oder der S-Phase der menschlichen Brustkrebs- (MDA-MB-468) und Bauchspeicheldrüsenkrebs- (Colo-357) Zellen, und einen Verlust der Lebensfähigkeit wegen Apoptose. Im Gegensatz dazu zeigen Zellen, die mit Resveratrol behandelt wurden, denen aber aberrierende Stat3-Aktivität fehlt, einen reversiblen Wachstumsstopp und einen minimalen Verlust der Lebensfähigkeit. Darüber hinaus unterdrückt Resveratrol in malignen Zellen, die konstitutiv aktives Stat3 beinhalten, einschließlich der menschlichen Prostatakrebs DU145 Zellen und v-Srctransformierten Maus-Fibroblasten (NIH3T3/v-Src), Stat3-regulierte Cyclin D1 sowie Bcl-xL und Mcl - 1 Gene, was darauf hindeutet, dass die Anti-Tumor-Zell-Aktivität von Resveratrol zum Teil auf die Blockade der Stat3 vermittelten Dysregulation von Wachstums- und Überlebens-Wegen zurückzuführen ist. Unsere Studie gehört zu den ersten, die das Src-Stat3-Signaling als Ziel von Resveratrol identifiziert, den Mechanismus der Antitumor-Zell-Aktivität von Resveratrol definiert und sein Potential in der Anwendung bei Tumoren mit einem aktivierten Stat3 Profil zeigt.
  (Kotha A et al.; Resveratrol inhibits Src and Stat3 signaling and induces the apoptosis of malignant cells containing activated Stat3 protein; Mol. Cancer Ther 2006; 5: 621 – 629)
• Der durch Hypoxie induzierbare Faktor-1α (HIF-1α) ist in vielen menschlichen Tumoren und deren Metastasen überexprimiert und eng mit einem aggressiven Tumor-Phänotyp assoziiert. In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung von Resveratrol auf die Akkumulation des Hypoxie-induzierten HIF-1α Proteins und die Expression des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) in Plattenepithelkarzinomen der Zunge und in Hepatomzellen. Resveratrol hemmt deutlich sowohl die basalen Spiegel als auch die Akkumulation des Hypoxie-induzierten HIF-1α Proteins in Krebszellen, aber nicht die HIF-1α mRNA-Spiegel. Vorbehandlung der Zellen mit Resveratrol reduzierte deutlich die Aktivitäten des Hypoxie-induzierten VEGF-Promotors und die Ausschüttung von VEGF sowohl auf der mRNA- als auch auf der Protein-Ebene. Der Mechanismus der Hemmung der Akkumulation des Hypoxie-induzierten HIF-1α durch Resveratrol scheint eine verkürzte Halbwertszeit des HIF-1α Protein zu beinhalten, die durch einen verstärkten Abbau von Proteinen durch das 26S Proteasom-System verursacht wird. Darüber hinaus hemmt Resveratrol die Hypoxie-vermittelte Aktivierung der extrazellulären signal-regulierten Kinase 1 / 2 und Akt, was zu einer deutlichen Abnahme der Akkumulation des Hypoxieinduzierten HIF-1α Proteins und der Aktivierung der VEGF-Transkription führt. Resveratrol hemmt auch deutlich die Hypoxie-stimulierte Invasivität der Krebszellen. Diese Daten zeigen, dass HIF-1α/VEGF einen versprechenden Angriffspunkt für Resveratrol in der Entwicklung einer wirksamen Chemoprävention und Therapie gegen Krebserkrankungen des Menschen darstellen könnte.
  (Zhang Q et al.; Resveratrol inhibits hypoxia-induced accumulation of hypoxia-inducible factor-1{alpha} and VEGF expression in human tongue squamous cell carcinoma and hepatoma cells; Mol. Cancer Ther 2005; 4: 1465 – 1474)
• Viele neuere Studien haben vielversprechende gesundheitliche Vorteile von Rotwein gezeigt. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über einige der wichtigsten Studien, und die Mechanismen für diese positiven Effekte. Es hat sich gezeigt, dass diese positiven Wirkungen auf Polyphenole im Rotwein, vor allem Resveratrol in Traubenschalen, zurückzuführen sind. Zu diesen Wirkungen gehören eine Verringerung von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, Lungenkrebs und Prostatakrebs um etwa 30 % bis 50 %, 57 % und 50 %. Polyphenole besitzen antioxidative, Superoxid-abfangende, Ischämie-Vorkonditionierende und Angiogenese-Eigenschaften. Einige dieser Eigenschaften der Polyphenole können ihre schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System sowie anderen Organen des Körpers erklären. Deshalb haben die United States Department of Health and Human Services in ihrer nationalen Gesundheitsförderungs- und Präventions-Initiative „Healthy People 2010“ einen maßvollen Alkoholkonsum empfohlen.
  (Review; Vidavalur R et al.; Significance of wine and resveratrol in cardiovascular disease: French paradox revisited; Exp Clin Cardiol. 2006; 11: 217–225)

 

 

Vitamin C

Insbesondere Vitamin C spielt eine herausragende Rolle in der Krebstherapie (s. Abbildung). Es kommen dabei mehrere unterschiedliche Wirkmechanismen des Stoffes zum Tragen:

• Die antioxidative Wirkung, für die eine hinreichende Evidenz zum Einsatz in der supportiven onkologischen Therapie besteht. Vitamin C schützt auf diesem Weg gesunde Zellen und führt zu einer Verringerung von Nebenwirkungen sowie zu einer Verbesserung der Wirkung der üblichen Therapie und zu einer Verbesserung der Lebensqualität
• Die zytotoxische Wirkung auf Krebszellen vor allem bei hochdosierter parenteraler Gabe. Sie wird wie bei Radiatio und einigen Chemotherapeutika über anti-proliferative, aber insbesondere über pro-oxidative Effekte die Bildung von H2O2 vermittelt. Bei oraler Vitamin C-Gabe fand sich eine zytotoxische Wirkung nur im Rahmen einer Frühtherapie, wo es z.B. auch die Spiegel von Tumormarkern reduzieren kann, jedoch nicht in der Spättherapie (z.B. Creagan, Moertel et al.; 1979). Dies lässt sich dadurch erklären, dass bei oraler Zufuhr die aufgenommenen Vitamin C-Mengen zu niedrig sind, um bei bereits sichtbaren Tumoren ausreichend hohe Plasmaspiegel über einen längeren Zeitraum für eine zytotoxische Wirkung im Sinne von Apoptose und Autophagie zu erreichen. Es findet sich dagegen eine ausreichende Evidenz dafür, dass Vitamin C parenteral in pharmakologischen Dosierungen in der Spättherapie ausreichende Wirkspiegel ab ca. 25-30 mmol/l erreicht und vor allem in der Kombination mit anderen Wirkstoffen unter Berücksichtigung evtl. Interaktionen mit Chemotherapeutika und Radiatio bei verschiedensten Tumorformen in der First-Line-Chemotherapie nützlich ist – ohne dass dabei eine systemische Toxizität oder eine Schädigung gesunder Zellen zu befürchten wäre.
• Außerdem wirkt Vitamin C antientzündlich, aktiviert die Kollagenbildung, erhöht die zytotoxische Potenz von Chemotherapeutika, reduziert Nebenwirkungen wie Schmerz, Fatigue, Erbrechen oder Appetitverlust und trägt zur Verbesserung der Lebensqualität von Tumorpatienten bei.

Antioxidative und prooxidative Effekte von Vitamin C in der Onkologie

 

Selen

Ähnlich wie Vitamin C hat auch Selen eine Schlüsselstellung in der Früh- und Spätbehandlung von bösartigen Tumoren inne.

• Es hat antineoplastische und tumorselektive zytotoxische Effekte, hemmt Tumorwachstum, Invasion und Angiogenese und verbessert die Erkennbarkeit von Tumorgewebe
• Es fördert die Apoptose von nicht-reparierbaren Zellen (z.B. über Aktivierung von p53, p21, BAX und Cytochrom C)
• Es erhöht die Expression selenabhängiger enzymatischer Antioxidantien
• Es aktiviert NK-Zellen und potenziert die Antitumorzytotoxizität NK-Zellen basierter Immuntherapien
• Es schützt gesunde Zellen und reduziert Nebenwirkungen der Basistherapie ohne Wirksamkeitsverlust
• Es wirkt prophylaktisch gegen Lymphödem und Erysipel
• Es reduziert das Resistenzrisiko und sensibilisiert resistente Tumorzellen wieder für die Therapie
• Es reduziert das Metastasen- und Rezidivrisiko sowie die Mortalität
• Eine Selenunterversorgung reduziert die Erfolgsaussichten der universitären Basistherapie, eine gute Selenversorgung und zusätzliche Selengaben erhöht sie

 

Ausgewählte Studien zu Selen in der Onkologie

• CD94/NKG2A kontrolliert die Aktivität von NK-Zellen. Selenit reduziert die Expression von HLA-E auf Tumorzellen und kann die Antitumorzytotoxizität NK-Zell-basierter Immuntherapien potenzieren.
  (Enquist M et al.; Selenite induces posttranscriptional blockade of HLA-E expression and sensitizes tumor cells to CD94/NKG2A-positive N cells; J Immunol 2011; 187; 3546-3554)
• Selenit oxidiert Polythiole zu korrespondierenden Disulfiden und reagiert nicht mit Monothiolen. Es macht Krebszellen vulnerabler für die Überwachung und Zerstörung durch das Immunsystem. Es aktiviert NK-Zellen und inhibiert Angiogenese.
  (Lipinski B; Rationale for the treatment of cancer with sodium selenite; Med Hypotheses 2005; 64; 806-810)
• Redoxaktives Selen inhibiert das Wachstum von Krebszellen und hat tumorselektive zytotoxische Effekte ohne Resistenzbildung.
  (Wallenberg M et al.; Selenium cytotoxoicity in Cancer; Basic & Clinical Pharmacology & Taxocology 2014; 1-10)
• Niedrige Selendosierungen fördern das Zellwachstum, hohe Konzentrationen inhibieren es. Selen induziert Apoptose maligner Zellen und beeinflusst normale Zellen nicht.
  (Björnstedt M, Fernandes AP; Selenium in the prevention of human cancers. EPMA J 2010;1: 389-95)
• Niedrige Selenkonzentrationen sind essenziell für Zellwachstum, hohe Konzentrationen induzieren Zelltod selektiv bei Tumorzellen.
  (Selenius M et al.; Selenium and the selenoprotein thioredoxin reductase in the prevention, treatment and diagnostics of cancer. Antioxid Redox Signal 2010;12: 867-80)
  
  Selen kann das Krebsrisiko sowie Progression und Metastasierung bei allen Krebsarten (und speziell bei Prostata-, Leber-, Magen-Darm- und Lungenkrebs) verringern, vor allem bei Personen mit niedrigem Selenstatus (es kommt u.a. zu einer Verringerung von DNA-Schäden und oxidativem Stress).
  (Rayman MP; Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action; Proc Nutr Soc 2005; 64; 527-542)
• Selensupplementierung erhöht den antioxidativen Schutz durch erhöhte Expression von Selenabhängiger GSHPeroxidase und Thioredoxin-Reduktase. Selen schützt vor Krebs: es beeinflusst den Tumormetabolismus, das Immunsystem, die Zellzyklusregulation und die Apoptose.
  (Combs GF Jr; Chemopreventive mechanism of selenium; Med Klin 199; 94 Suppl 3; 18-24)

 

 

Enzyme

Im therapeutischen Einsatz bei Krebs sind grundsätzlich drei Hauptgruppen von Enzymen zu unterscheiden:

• die antioxidativen Enzyme (s. unter Antioxidantien)
• die entgiftenden Enzyme (s. unter Entgiftung)
• die proteolytischen Enzyme (Proteasen)

Viele dieser Enzyme benötigen für ihre Aktivitäten Cofaktoren, Coenzyme oder Cosubstrate, wie B-Vitamine, Eisen, Zink, Selen, Mangan, Magnesium oder Polyphenole, die zum engsten Kreis der Mikronährstoffe zählen.

Die Proteasen gehören zu den Hydrolasen. In der komplementären Onkologie werden vor allem die Stoffe Bromelain und Papain sowie Trypsin und Chymotrypsin meist als Kombination in magensaftresistenten Präparaten genutzt.

Die Proteasen wirken z.B. anti-inflammatorisch, verbessern die Phagozytose, stimulieren die körpereigene Abwehr, reduzieren Immun- und Zytokinkomplexe sowie Adhäsionsmoleküle und TGFβ, resorbieren Ödeme und Hämatome und tragen zu Demaskierung von Tumorzellen bei. Sie werden vor allem in der Krebs-Spättherapie genutzt, wirken dort synergistisch zur universitären Basistherapie und verbessern die Lebensqualität. Sie können aber auch in der Frühtherapie sowie zur Vorbeugung von Metastasen, als Palliativbehandlung und bei malignen Ergussbildungen eingesetzt werden.

 

 

Studienbeispiele und Artikel zum Einsatz von Mikronährstoffen bei Tumorerkrankungen

PRÄVENTION

i) Krebsrisiko allgemein

• Chronische Entzündungen
  • Es sind unterschiedliche Effekte von Entzündungsprozessen auf Krebs beschrieben worden. Akute Entzündungen reduzieren in der Regel die Entwicklung von Krebs, chronische Entzündungen fördern sie. Während z.B. IL-6 die Apoptose behindert und die Krebs-Entwicklung fördern kann, können Interferone die DNA-Reparatur fördern und p53 stabilisieren. Sie wirken dadurch anti-onkogen. (Philip M et al.; Inflammation as a tumor promotor in cancer induction; Semin Cancer Biol 2004; 14; 433-439)
  • Chronische Entzündungen sind verantwortlich für bis zu 20 % aller Krebse, z.B. Entzündliche
    Darmerkrankungen (M.Crohn, Colitis ulcerosa), Virusinfekte, Bakterielle Infekte (z.B. durch Helicobacter pylori), Parasitosen, Asbestexposition, Alkohol- und Nikotinabusus oder Übergewicht. Sie führen zu Radikalenüberproduktion und Lipidperoxidation. Diese sind verantwortlich für DNA-Schäden, Wachstum von Tumorzellen, Tumorausbreitung und Aktivierung von Krebsgenen. (Deutsches Ärzteblatt; Wie chronische Entzündungen zu Krebserkrankungen führen; Internationales Expertentreffen am Deutschen Krebsforschungsinstitut Heidelberg; 10.3.2006)
  • Entzündungen tragen zur Entwicklung von ca. 15 % aller Krebse bei. Entzündungen und das durch
    Entzündungen induzierte NFkB-Protein tragen bei zu unkontrolliertem Krebszellenwachstum und zur
    Makrophagen produzieren Substanzen, die das Tumorwachstum anregen, incl. TNFalpha, das die NFkB-Aktivität ankurbelt. Tumorzellen produzieren Substanzen wie CSF-1 (colony-stimulating-factor 1) und COX-2, die ihrerseits Entzündungen fördern. NSAR senken durch Entzündungshemmung das Krebsrisiko. Inhaltsstoffe von Rotwein und grünem Tee wirken als NFkB-Inhibitoren.
    (Marx J; Cancer research. Inflammation and cancer: the link goes stronger; Science 2004; 306; 966-968)
• Antioxidantien
  • Äpfel haben eine hohe antioxidative Kapazität, unterdrücken die Proliferation von Krebszellen, reduzieren Lipidoxidation und Cholesterin. Sie beinhalten verschiedene sekundäre Pflanzenstoffe einschließlich Quercetin, Catechin oder Phloridzin. Der Gehalt an Phytochemikalien schwankt stark zwischen verschiedenen Äpfeln und es gibt auch Unterschiede im Phytochemikaliengehalt während des Reifeprozesses.
    (Review; Boyer J et al.; Apple phytochemicals and their health benefits; Nutr J 2004; 3; 5)
  • Nach 7,5 Jahren senken Antioxidantien (Betacarotin 6 mg, Zink 20 mg, Selen 100 mcg, Vitamin C 100 mg, Vitamin E 30 mg) signifikant das Krebsrisiko (Relatives Risiko 0.69, 95 % CI) und die allgemeine Mortalität (Relatives Risiko, 0.63, 95 % CI) bei Männern. Anmerkung : Bei Frauen waren die Ergebnisse nicht vorhanden: Männer hatten niedrigere Blutspiegel der Antioxidantien.
    (Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; 13017 Teilnehmer; SU.VI.MAX; 2004; Serge Hercberg et al.; Arch Intern Med. 2004; 164; 2335-2342)
  • Die Gesamtkrebsmortalität ist assoziiert mit niedrigen Spiegeln von Carotin und Vitamin C (und Retinol). Niedrige Vitamin E-Spiegel sind assoziiert mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko und bei Rauchern mit erhöhtem Prostatakrebsrisiko.
    (2974 Teilnehmer über 17 Jahre; Eichholzer M et al.; Prediction of male cancer mortality by plasma levels of interacting vitamins; 17-yearfollow up of the prospective Basel Study; Int J of Can 1996; 66; 145-150; Stahelin HB et al.; Plasma antioxidant vitamins and subsequent cancer mortality in twelve-year follow-up of the prospective Basel-Study. Amer J of Epidem 1991; 133; 766-775)
  • Vitamin- und Mineralsupplementation (insbesondere mit der Kombination aus Beta-Carotin, Vitamin E und Selen) reduziert das Krebsrisiko bei der Bevölkerung von Linxian (RR 0,91; 95 % CI).
    (Randomisiert, 29584 Teilnehmer; Blot W et al.; Nutrition intervention trtials in Linxian, China: Supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidences and disease-specific mortality in the general population. J of the Nat Can Inst; 1993; 85; 1483-1492)
  • Niedrige Alpha-Tocopherolspiegel erhöhen das Krebsrisiko um das 1,5-fache für verschiedene Krebsarten, am strengsten ist die Korrelation für gastrointestinale Tumoren und für Krebsarten, die unabhängig sind von Nikotinabusus sowie für Nichtraucher mit niedrigem Selenspiegel.
    (36265 Teilnehmer über 8 Jahre; Knekt P et al.; Vitamin E and cancer prevention; The Amer J of Clin Nutr 1991; 53; 283S-286S)
  • Das Risiko für maligne Melanome ist reduziert bei den höchsten gegenüber den niedrigsten Plasmaspiegeln von β–Carotin (OR 0,9; 95 % CI) und für Gesamt-Vitamin E (OR 0,7; 95 % CI).
    (452 Teilnehmer; Stryker WS et al.; Diet, plasma levels of beta-carotene and alpha-tocopherol, and risk of malignant melanoma; Am J Epidemiol 1990;131: 597-611)
• Resveratrol
  • Die Hemmung der Tumor-Initiation durch Resveratrol erfolgt wahrscheinlich durch die Verhinderung der Aktivierung des Ah-Rezeptors. Resveratrol wirkt sich auch auf mehrere an der Tumor-Promotion und -Progression beteiligte Faktoren aus. Da Tumor-fördernde Substanzen die Expression von Genen verändern, deren Produkte mit Entzündung, Chemoprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs in Verbindung gebracht werden, können gemeinsame Mechanismen vorliegen. Dazu gehört vor allem die Modulation der Expression von Wachstumsfaktoren und Zytokinen. Vor kurzem wurden chemopräventive Eigenschaften von Resveratrol mit der Hemmung von NF-kappaB verbunden. Dieser Transkriptionsfaktor ist eng mit Entzündungs- und Immunreaktionen sowie mit der Regulierung von Zellproliferation und Apoptose verbunden. Er ist deshalb für die Tumorentstehung und viele andere Krankheiten wie die Atherosklerose wichtig. Obwohl die Mechanismen, über die Resveratrol mit der Aktivierung von NF-KB interferiert, nicht klar sind, scheint es, dass die Hemmung seines Abbaus, die für seine zelluläre Aktivierung notwendig ist, das wichtigste Ziel darstellt. Bezogen auf die Menge und die Vielfalt der verfügbaren Daten über die biologische Aktivität von Resveratrol, muss es als ein sehr vielversprechender Chemoprotektor und Chemotherapeutikum angesehen werden.
    (Ignatowicz E et al.; Resveratrol, a natural chemopreventive agent against degenerative diseases; Pol J; Pharmacol 2001; 53; 557-569)
  • Resveratrol hat eine Krebs-chemopräventive-Aktivität in drei wichtigen Etappen der Krebsentstehung. Es wirkt antioxidativ, antimutagen und induziert Phase II-Drogen-metabolisierende Enzyme (Anti-Initiations-Aktivität). Es vermittelt entzündungshemmende Wirkungen und hemmt Cyclooxygenase und Hydroperoxidase-Funktionen (Anti-Promotions-Aktivität) und induziert die Differenzierung menschlicher Promyelozytenleukämie-Zellen (Anti-Progressions-Aktivität). Darüber hinaus verhindert es die Entwicklung präneoplastischer Läsionen in Karzinogen-behandelten Mäusen und hemmt die Tumorentstehung im Maus-Hautkrebs-Modell. Diese Daten deuten darauf hin, dass Resveratrol als potenziell chemopräventives Agens zum Einsatz beim Menschen geeignet ist.
    (Jang MS et al.; Cancer chemopreventive activity of reseveratrol, a natural product derived from grapes; Science; 1997; 275; 218-220)
  • Resveratrol ist ein chemoprotektiver Stoff gegen Hautkrebs und aktiviert die Sirtuin-Deacetylase. Es verlängert die Lebensspanne niedriger Organismen und hat protektive Effekte gegen Stress und Krankheit.
    (Baur JA, Sinclair DA; Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence; Nature Reviews Drug
    Discovery 2006; 5, 493-506)
• Selen
  • Bei Patienten mit anamnestischem Hautkrebs beeinflusste Selen 200 mcg gegenüber Placebo die Basalzellcarcinom- und Plattenepithelzellcarcinom-Inzidenz nicht signifikant (RR 1,10 bzw. RR 1,14; 95 % CI). Die Patienten unter Selengabe hatten eine nichtsignifikante Reduktion der Gesamtmortalität (RR 0,83; 95 % CI) sowie eine signifikante Reduktion von Gesamtkrebsmortalität (RR 0,50; 95 % CI) und Gesamtkrebsinzidenz (RR 0,63; 95 % CI).
    (Doppelblind, rendomisiert, placebokontrolliert; 1312 Teilnehmer über 8 Jahre (1983-1991); Clark LC et al.; Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group; JAMA 1996; 276; 1957-1963)
• Vitamin D
  • Niedrige Vitamin-D-Spiegel sind verbunden mit einem erhöhten Risiko für Krebsinzidenz und Mortalität bei Männern, insbesondere im Magen-Darm-System. Eine Erhöhung des Vitamin D-Spiegels um 25 nmol/l ist verbunden mit einer 17%-igen Reduktion des Gesamtkrebsrisikos und einer 45%-igen Senkung der MagenDarmtrakt-Krebsmortalität.
    (Prospektive Kohortenstudie; Health Professionals Follow-Up Study mit 47800 Teilnehmern über 14 Jahre. Giovannucci E et al.; Prospective Study of Predictors of Vitamin D Status and Cancer Incidence and Mortality in Men; JNCI Journal of the National Cancer Institute 2006 98(7):451-459)
  • Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Status und dem Risiko für Kolon-, Brust-, Prostata- und Ovarialcarcinom.
    (30 Kolon-, 13 Brust-, 26 Prostata- und 7 Ovarialcarcinome aus 63 klinischen Studien; Garland CF et al.; The role of vitamin D in cancer prevention; Am J Public Health 2006; 96; 252-261)
• Calcium
  • Calcium schützt Frauen generell vor Krebs. Bei Gaben über 1300 mg kommt es zu keiner zunehmenden Risikoreduktion. Milchprodukte (z.B. 3 Tassen fettarme oder fettfreie Milchprodukte) und Calcium schützen dosisabhängig Männer (RR 0,84) und Frauen (RR 0,77) vor gastrointestinalem und insbesondere vor colorektalem Krebs. Die Calciumaufnahme korreliert nicht mit dem Risiko für Brustkrebs sowie für Krebs von Endometrium, Ovar und Prostata.
    (Prospektive National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study (Kohortenstudie) über 7 Jahre
    Park Y et al.; Dairy Food, Calcium, and Risk of Cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study; Arch Intern Med 2009; 169; 391-401)
  • Die Calcium-Aufnahme ist bei Frauen mit dem Gesamtkrebsrisiko assoziiert und sinkt bis zu einer Calciumaufnahme von 1300 mg/d. Höhere Dosierungen senken das Risiko nicht weiter. Die Calciumaufnahme ist bei Männern und Frauen umgekehrt assoziiert mit dem Risiko für Krebs des Magendarmtrakts (RR 0,84; 95 CI bei Männern und RR 0,77; 95 % CI bei Frauen) und insbesondere für Dickdarmkrebs.
    (National Institutes of Health-AARP-Diet and Health Study; Ca 500.000 Teilnehmer über 7 Jahre; Park Park et al.; Dairy Food, Calcium, and Risk of Cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study; Arch Intern Med. 2009;169(4):391-401)
• Selen
  • Selen kann das p53-Tumorsuppressorprotein (durch Redoxmechanismen) und den DNA-Reparaturarm des p53 in der Krebsprävention aktivieren
    (Seo YR et al.; selenomethionine regulation of p53 by a ref1-dependent redox mechanism; Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99; 14548-14553)
  • Selen kann das Krebsrisiko sowie Progression und Metastasierung bei allen Krebsarten (und speziell bei Prostata-, Leber-, Magen-Darm- und Lungenkrebs) verringern, vor allem bei Personen mit niedrigem Selenstatus (es kommt u.a. zu einer Verringerung von DNA-Schäden und oxidativem Stress).
    (Rayman MP; Selenium in cancer prevention: a review of the evidence and mechanism of action; Proc Nutr Soc 2005; 64; 527-542)
  • Niedrige Selenspiegel erhöhen die Krebsinzidenz gegenüber hohen Spiegeln (OR 1,95) Kohortenstudie mit 4857 Teilnehmern
    (Ujiie S et al.; Serum Selenium contents and the risk of cancer; Gan To Kagaku Ryoho 1998; 25; 1891-1897)
  • Selensupplementierung erhöht den antioxidativen Schutz durch erhöhte Expression von Selen-abhängiger GSHPeroxidase und Thioredoxin-Reduktase. Selen schützt vor Krebs: es beeinflusst den Tumormetabolismus, das Immunsystem, die Zellzyklusregulation und die Apoptose.
    (Combs GF Jr; Chemopreventive mechanism of selenium; Med Klin 199; 94 Suppl 3; 18-24)
  • Selen hat einen schützenden Effekt auf die Krebsinzidenz (RR 0,76), besonders ausgeprägt bei Menschen mit niedrigem Selenspiegel und bei Hochrisikopatienten.
    (Metaanalyse; Lee EH et al.; Effects of selenium supplements on cancer prevention: meta-analysis of randomized controlled trials; Nutr Cancer 2011; 63; 1185-1195)
  • Bei Personen mit den niedrigsten Selenspiegeln ist das Risiko für tödlichen Krebs um das 5,8-fache gegenüber den Personen mit den höchsten Selenspiegeln erhöht. Bei Personen mit niedrigem Selen- und niedrigem Vitamin E-Spiegeln war es um das 11,4-fache erhöht. Eine erniedrigte Aufnahme von Vitamin A oder Provitamin A erhöht das Lungenkrebsrisiko bei Rauchern mit niedrigen Selenspiegeln.
    (Salonen JT et al.; isk of cancer in relation to serum concentrations of selenium and vitamins A and E: matched case-control analysis of prospective data; Br Med J 1985; 290; 4127-420)
  • Hohe Selenspiegel (zwischen 130 – 150 ng/ml) reduzieren die Gesamt-Mortalität (HR 0,83), Krebsmortalität (HR 0,69) und Cardiovaskuläre Mortalität (HR 0,94). Sehr hohe Selenspiegel (> 150 ng/ml) erhöhen dagegen die Mortalität gering.
    (13887 Teilnehmer; Bleys J et al.; Serum selenium levels and all-cause, cancer and cardiovascular mortality among US adults; Arch Intern Med 2008; 168; 4040-410)

 

 ii) Krebsrisiko für einzelne Tumorarten

Prostata

• Selen
  • Männer, die langfristig gut mit Selen versorgt sind (Messung des Selengehalts in Fußnägeln), haben ein geringeres Prostatakrebsrisiko.
    (Prospektive Kohortenstudie; 58279 Teilnehmer; Geybels MS et al.; Advanced prostate cancer risk in rleation to toenail selenium levels; J Natl Cancer Inst 2013; 105; 1394-1401)
  • Es findet sich ein um 63 % geringeres Risiko für Prostata-Ca durch Selen 200 mcg.
    (Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; Clark LC et al.; Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation; Br J Urol. 1998; 730-734 (vgl. Originalstudienauswertung von 1996 in JAMA 1996; 276; 1957-1963))
  • Selen 200 mcg hat vor allem bei PSA < 4 ng/ml und niedrigen Selenspiegeln < 123,2 ng/ml einen signifikanten Einfluss auf die Gesamt-Prostata-Ca-Inzidenz (RR 0,51; 95% CI)
    (Randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind; NPC-Trial; 1312 Teilnehmer; Duffield-Lillico AJ et al.; Selenium supplementation, baselone plasma selenium status and incidence of prostate cancer; an analysis of the complete treatment period of the Nutritional Prevention of Cancer Trial; BJU international 2003; 91; 608-612)
  • Niedrige Selenspiegel sind verbunden mit einem 4-5-fach erhöhtem Risiko für Prostata-Ca.
    (Fall-Kontrollstudie; Baltimore Longitudinal Study of Aging; 148 Teilnehmer; Brooks JD et al.; plasma sleenium level before diagnosis and the risk of prostate cancer develeopment; The Journal of Urology; 2001; 166; 2034-2038)
  • Höhere Selenspiegel sind verbunden mit einem niedrigeren Risiko für fortgeschrittenen Prostatakrebs (OR 0,49; 95 % CI für höchste gegen niedrigste Spiegel). Nach zusätzlicher Kontrolle von Familiengeschichte für Prostatakrebs, BMI, Aufnahme von Calcium und gesättigten Fettsäuren, Vasektomie und geografischer Region fand sich ein OR von 0,35 (95 % CI).
    (Prospektive Health Professionals Fallkontrollstudie; 51529 Teilnehmer; Yoshizawa K et al.; Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer; J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1219-1224)
  • Anorganisches Selen hochdosiert reduziert im experimentellen Mausmodell signifikant das Wachstum primärer hormonrefraktärer Prostatacarcinome und die Entwicklung retroperitonealer Lymphknotenmetastasen.
    (Corcoran NM et al.; Inorganic selenium retards progression of experimental hormone refractory prostate cancer; J Urol 2004; 171: 907-910)
  • Selen reduziert das Prostatakrebsrisiko (RR 0,74).
    (Review, Metaanalyse Etminan M et al.; Intake of selenium in the prevention of prostate cancer: a systemic review and meta-analysis; Cancer Causes Control 2005; 16; 1125-1131)
  • Das Risiko für Prostataca nimmt mit steigenden Selenspiegeln bis zu 170 ng/ml ab.
    (Hurst R et al.; Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis; Am J Clin Nutr July 2012vol. 96 no. 1 111-122)
  • Höhere Selenzufuhr reduziert das Prostatakrebsrisiko.
    (Van den Brandt PA et al.; Selenium levels and the subsequent risk of prostate cancer: a prospective cohort study; Cancer Epidemiol Biomerkers Prevent 2003; 12; 866-871)
• Vitamin E
  • Vitamin E (+alpha-tocopheryl-succinate) und Selen (methylselenic acid) alleine führen jeweils zu einer moderaten Inhibition von Überlebenszeit und Wachstum von menschlichen Prostatakrebszellen. Eine Kombination resultiert in einer dramatischen Zunahme der Wachstumshemmung der Prostatakrebszellen. Es kommt zur Induktion der Apoptose, zu einer Zunahme von Bax, Bak und Bi-Proteinen sowie zu einer Abnahme des Bcl-2-Proteins.
    (Reagan-Shaw S et al.; Combination of vitamin E and selenium causes an induction of apoptosis of human prostate cancer cells by enhancing Bax/Bcl-2 ratio; Prostate 2008; 68: 1624-1634)
  • Die Inzidenz für Prostata-Ca wird um 1/3 verringert durch Vitamin E 50 mg.
    (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; ATBC-Studie; Heinonen OP et al.; Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial; J Natl Cancer Inst 1998; 90: 440-446)
  • Raucher und ehemalige Raucher, die mindestens 100 IU Vitamin E zuführen, haben ein vermindertes Risiko für metastasierendes oder tödliches Prostaca. (RR 0,44; 95% CI).
    (47780 Teilnehmer; Chan JM et al.; Supplemental Vitamin E Intake and Prostate Cancer Risk in a Large Cohort of Men in the United States; Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 1999; 8; 893-899)
  • Die Supplementation mit Vitamin E 400 IU reduzierte das Gesamt-Prostata-Carcinom-Risiko kaum (HR 0,86; 95 % CI). Das Risiko für fortgeschrittene Prostatcarcinome (regional invasiv oder metastasierend) sank signifikant in Abhängigkeit von der Dosierung von Vitamin E (HR 0,43; 95 % CI). Es fand sich keine stärkere Assoziation zwischen der Gabe von Selen (< 50 mcg) und dem Risiko für Prostatacarcinome (HR 0,90; 95 % CI)
    (Prospektive Kohortenstudie; 35242 Teilnehmer über 10 Jahre; Peters et al.; Vitamin E and selenium supplementation and risk of prostate cancer in the Vitamins and lifestyle (VITAL) study cohort; Cancer Causes Control 2008; 19: 75-87)
• Vitamin K2
  • Es besteht eine nichtsignifikante Beziehung zwischen Prostatakarzinom-inzidenz und Vitamin K2. Die Senkung des Risikos beträgt 35 % (RR 0,65), das Risiko für fortgeschrittenes Prostataca. wird um 63 % gesenkt (RR 0,37). Der Zusammenhang bezüglich Menaquinon aus Milchprodukten ausgeprägter ist als bei fleischlichem Vitamin K2. Vitamin K1 (Phylloquinon, vor allem aus Blattgemüse und Pflanzenöl) zeigt keine Korrelation.
    (EPIC-Studie, 11319 Teilnehmer über 8,6 Jahre; Nimptsch K et al.; Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg); Am J Clin Nutr 2008; 87; 985-992)
• Tomaten
  • Das Prostataca-Risiko ist erniedrigt bei hoher Zufuhr von rohen Tomaten (RR 0,89; 95% CI) und stärker bei gekochten Tomatenprodukten (RR 0,81; 95% CI).
    (Metaanalyse aus 11 Fallkontrollstudien und 10 Kohortenstudien; Etminan M et al.; The Role of Tomato Products and Lycopene in the Prevention of Prostate Cancer: A MetaAnalysis of Observational Studies; Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2004; 13; 340-345)
• Soja
  • Soja-Isoflavone können in 2 Studien das Risiko für Proastatakrebs reduzieren (RR 0,49; 95 % CI).
    (Van Die MD et al.; Soy and soy isoflavones in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.)
  • Japaner haben einen 7-110-mal höheren Isoflavonoid-Spiegel als Finnen. Die hohen Phyto-Östrogenspiegel können das Wachstum von Prostatakrebs bei Japanern inhibieren und die niedrige Mortalität an Prostatakrebs in Japan erklären.
    (Adlerkreutz H et al.; Plasma concentrations of phyto-oestrogens in Japanese men; Lancet 1993; 342; 1209-1210)
• Fisch (Omega 3-Fettsäuren EPA und DHA)
  • Fischzufuhr mehr als 3-mal pro Woche reduziert das Prostataca-Risiko und ganz besonders das Risiko für metastasierendes Carcinom (RR 0,56; 95% CI). Jede Zufuhr von 0,5 g Fischöl ist verbunden mit einer 24%-igen Risikoreduktion für metastasierendes Prostataca
    (Health professionals follow-up study; 47882 Teilnehmer über 12 Jahre; Augustsson K et al.; A Prospective Study of Intake of Fish and Marine Fatty Acids and Prostate Cancer; Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2003; 12; 64-67)
  • Männer, die keinen Fisch essen, haben ein 2-3-fach höheres Risiko für Prostatakrebs als Männer, die moderate bzw. hohe Mengen an Fisch essen.
    (Prospektive Kohortenstudie; 6272 Teilnehmer über 30 Jahre; Terry P et al.; Fatty fish consumption an risk of prostate cancer; The Lancet 2001; 357; 1764)

 

 

Gynäkologische Tumoren / Mamma-Carcinom

• Westlicher Lebensstil
  • Asiatisch-amerikanische Frauen, die im Westen geboren wurden und westlichen Lebensstil pflegen, haben ein mindestens 60 % höheres Brustkrebsrisiko als im Osten gebürtige Kontrollen, unabhängig davon, ob die Vorfahren im Westen oder Osten geboren wurden. Bei den im Osten geborenen Auswanderer haben die aus städtischer Umgebung ein 30% höheres Risiko als Auswanderer aus ländlichen Gegenden. (Es wird ein bis zu 6-fach erhöhtes Brustkrebsrisiko durch Migration beobachtet).
    (Fall-Kontrollstudie; 1563 Teilnehmer; Ziegler RG et al.; Migration patterns and breast cancer risk in Asian-American women; JNCI 1993; 85; 1819-1827)
• Körpergewicht / Fettleibigkeit
  • Das Brustkrebsrisiko erhöht sich um 45 % bei Frauen die nach dem 18. LJ mindestens 25 kg Gewicht zugenommen haben - und um 18 % bei Frauen, die nach der Menopause ca. 11 kg zunahmen. 15 % aller Brustkrebsfälle lassen sich auf eine Gewichtszunahme von mindestens 2 kg nach dem18.LJ und 4,4% der Fälle auf eine Gewichtszunahme von mindestens 2 kg nach der Menopause zurückführen. Frauen, die nach der Menopause mindestens 11 kg abgenommen haben, haben ein um 57 % geringeres Brustkrebsrisiko.
    (Prospektive Kohortenstudie; Nurses Health Study; 87143 Teilnemer; Eliassen AH et al.; Adult Weight Change and Risk of Postmenopausal Breast Cancer; JAMA 2006; 296; 193-201)
  • Fettreiche Ernährung (mit wenig Brot und Fruchtsäften) erhöht das Brustkrebsrisiko gegenüber niedrigem Fettkonsum signifikant um das doppelte (HR 2,0; 95 % CI).
    (EPIC-Studie; 15351 Teilnehmer; Schulz M et al.; Identification of a dietary pattern characterized by high-fat food choices associated with increased risk of breast cancer: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study; British Journal of Nutrition 2008; 100; 942-946)
• Carotinoide
  • Carotinoide: Es fand sich allgemein keine Beziehung zwischen postmenopausalem Gesamt-Brustkrebs und Mikronährstoffzufuhr. Diätetisches Beta-Carotin reduziert Risiko für lobulären Brustkrebs (IRR 0,72). Diätetisches Vitamin E reduziert Risiko für Estrogenrezeptor- und Progesteronrezeptorpositiven Brustkrebs (IRR 0,50). Diätetische Folsäure erhöht potentiell Risiko für Estrogenrezeptro- und Progesteronrezeptorpositiven Brustkrebs (IRR 1,27).
    (Prospekive Kohortenstudie; 26224 Teilnehmer; Roswall N et al.; Micronutrient intake and breast cancer characteristics among postmenopausal women; Eur J Cancer Prev 2010; 19: 360-365)
  • Carotinoide: Diätetisches Alpha- (RR 0,83) und Beta-Carotin (RR 0,78) sowie Lycopin (RR 0,85) korrelieren invers mit dem Risiko für Estrogen- und Progesteronrezeptorpositivem Brustkrebs. Vitamin E korreliert nicht mit dem Bruistkrebsrisiko. Die Vitamin C-Aufnahme hat schwach positive Assoziation mit Brustkrebs allgemein.
    (84.805 Teilnehmer; Cuii Y et al.; Selected antioxidants and risk of hormone receptor-defined invasive breast cancers among postmenopausal women in the Women's Health Initiative Observational Study; Am J Clin Nutr. 2008; 87: 1009-1018)
  • Carotinoide: Diätetische Carotinoide korrelieren nicht mit dem allgemeinen Brustkrebsrisiko. Diätetisches Alpha- und Beta-Carotin korrelieren invers mit dem Risiko für Estrogen- und Progesteronrezeptornegativen Brustkrebs bei Rauchern (RR 0,32 bzw. RR 0,35) und bei Frauen, die keine Supplemente einnehmen.
    (Kohortenstudie; 36664 Teilnehmer über 9,4 Jahre; Larsson SC et al.; Dietary carotenoids and risk of hormone receptor-defined breast cancer in a prospective cohort of Swedish women; Eur J Cancer 2010; 46: 1079-1085)
  • Carotinoide: Die Konzentrationen an totalen Carotinoiden, Beta-Carotin, Lycopin und Lutein waren bei Krebs signifikant niedriger als bei gesunden Kontrollen. Das Brustkrebsrisiko war stark reduziert für Beta-Carotin (OR 0,41), Lycopin (OR 0,55) und totale Carotinoide (OR 0,55) zwischen höchsten und niedrigsten Blutspiegeln.
    (Fallkontrollstudie; 590 Teilnehmer; Sato R et al.; Prospective study of carotenoids, tocopherols, and retinoid concentrations and the risk of breast cancer; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 451-457)
• Folsäure
  • Niedrige Folatspiegel sind verbunden mit erhöhtem Risiko für Prostatakrebs (HR 4,79) sowie mit erhöhtem Risiko für Brustkrebs (HR 6,46).
    (Kohortenstudie; 1988 Teilnehmer über mehr als 20 Jahre; Rossi E et al.; Folate levels and cancer morbidity and mortality: prospective cohort study from Busselton, Western Australia; Ann Epidemiol 2006; 16; 206-212)
  • Höhere Aufnahme von Folat, B12 oder Methionin ist mit einem erniedrigten Risiko für ER- Brustkrebs (ER- = Estrogenrezeptor-negativ).
    (Yang D et al.; Dietary intake of folate, B-vitamins and methionine and breast cancer risk among Hispanic and non-Hispanic white women. PLoS One. 2013;8(2):e54495.)
  • Das exzessiv erhöhte Risiko für Brustkrebs durch erhöhten Alkoholgenuss wird durch adaequate Zufuhr von Folsäure reduziert (RR für 600 mcg Folsäure pro Tag gegenüber 150 - 299 mcg war 0.55, 95 % CI).
    (Prospektive Kohortenstudie über 16 Jahre; 88818 Teilnehmer aus der Nurses Health Study;
    Zhang S et al.; A Prospective Study of Folate Intake and the Risk of Breast Cancer; JAMA 1999; 281; 1632-1637)
• Cystein
  • Hohe Spiegel von Cystein (Vorläufer von Glutathion) oder NAC sind dosisabhängig signifikant verbunden mit einem erniedrigten Risiko für Brustkrebs (RR 0,44; 95% CI für höchste gegen niedrigste Spiegel)
    (Prospektive Nurses Health Study; 32826 Teilnehmer; Zhang SM et al.; A prospective study of plasma total cysteine and risk of breast cancer; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12: 1188-1193)
• Omega 3-Fettsäuren (EPA und DHA)
  • Es findet sich eine klare Evidenz zur inversen Relation zwischen der Aufnahme von Omega 3-Fettsäuren und dem Risiko für Brustkrebs. Omega 3-Fettsäuren reduzieren das Risiko um 14 %. Pro 0,1 g Anstieg der O3-FS-Aufnahme sank das Risiko um 5 %.
    (Metaanalyse aus 26 Publikationen mit 883585 Teilnehmern; Zheng JS et al.; Intake of fish and marine n-3-polkyunsaturated fatty acids and risk of breast cancer: metaanlysis of datafvrom 21 indipendent prospective cohort studies; BMJ 2013; 346; f37062)
  • Fischöl reduziert das Risiko für duktalen (HR 0,68), aber nicht für lobulären Brustkrebs.
    (Kohortenstudie; 35016 Teilnehmer über 3 Jahre; Brasky TM et al.; Specialty supplements and breast cancer risk in the VITamins And Lifestyle (VITAL) Cohort; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1696-1708)
• Soja / Isoflavone
  • Erhöhte Sojazufuhr senkt bei Asiaten signifikant das Brustkrebsrisiko: Bei Aufnahme von > 19 mg Isoflavonen beträgt OR = 0,71 (29 % Reduktion) und bei Aufnahme von ca. 10 mg beträgt OR = 0,88 gegenüber einer Aufnahme von < 5 mg. Das Risiko sinkt pro 10 mg Isoflavonaufnahme um ca. 16 % - bei prä-und postmenopausalem Krebs.(Bei 11 Studien mit westlicher Bevölkerung und niedriger Sojazufuhr von 0,8-0,15 mg Isoflavonen pro Tag findet sich kein Korrelat zwischen Sojazufuhr und Brustkrebsrisiko).
    (Metaanalyse aus 1 Kohorten- und 7 Fallkontrollstudien; Wu AH et al.; Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk; British Journal of Cancer 2008; 98, 9-14; doi:10.1038/sj.bjc.6604145)
  • Häufige Aufnahme von Miso-Suppe und Isoflavonen ist bei Japanerinnen mit einem niedrigeren Brustkrebsrisiko verbunden (OR 0,46; 95% CI im Vergleich der niedrigsten mit der höchsten Zufuhr), insbesondere bei postmenopausalen Frauen.
    (Prospektive JPHC-Kohortenstudie; 21852 Teilnehmer; Yamamoto S et al.; Soy, Isoflavones, an Breast Cancer Risk in Japan; Journal of the National Cancer Institute 2003; 95; 906-913)
  • Die Höhe der Zufuhr von Soja in der Jugend ist umgekehrt verbunden mit dem Brustkrebsrisiko sowohl bei prä-als auch bei postmenopausalen chinesischen Frauen (OR 0,51; 95% CI für die höchste im Vergleich zur niedrigsten Zufuhr).
    (Fallkontroll-Studie; 3015 Teilnehmer; Shu XO et al.; Soyfood Intake during Adolescence and Subsequent Risk of Breast Cancer among Chinese Women ; Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention; 2001; 10; 483-488)
  • Die Ausscheidung von Isoflavonoiden und Lignanen ist signifikant niedriger bei Frauen mit Brustkrebs gegenüber Kontrollen. Mit zunehmender Ausscheidung von Isoflavonoiden und Lignanen sinkt das Brustkrebsrisiko (OR 0,62 bzw. 0,40 bzw.0,28; 95% CI bei der höchsten gegenüber der niedrigsten Zufuhr für Isoflavonoide, Lignane bzw. Isoflavonoide und Lignane)
    (Fallkontrollstudie; Shanghai Breast Cancer Study; 250 Teilnehmer; Dai Q et al.; Urinary Excretion of Phytoestrogens and Risk of Breast Cancer among Chinese Women in Shanghai; Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2002; 11; 815-821)
  • Es besteht eine wesentliche Reduktion des Risikos bei Frauen durch eine hohe Aufnahme von Phytoöstrogenen (Isoflavone, Lignane).
    (Randomisierte Fall-Kontroll-Studie; Ingram D. et al.; Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer; Lancet. 1997; 350; 990-994)
  • Soja-Isoflavone reduzieren bei prämenopausalen Frauen freie Estradiol- und Estronspiegel (in 53,9% der Fälle gegenüber 37,5% bei Kontrollen). SHBG steigt an (um 41,4% gegenüber 37,5% bei Kontrollen). Der Menstruationszyklus verlängert sich um 3,5 Tage gegenüber Kontrollen und die follikuläre Phase um 1,46 Tage. Verlängerte Zyklen bzw. geringere Zahl von Zyklen sind mit geringerem Brustkrebsrisiko verbunden.
    (Doppelblind, placebokontrolliet; 66 Teilnehmer; Kumar NB et al.; The specific role of isoflavones on estrogen metabolism in premenopausal women; Cancer 2002; 94; 1166-1174)
  • Soja und seine Bestandteile können bei regelmäßigem Konsum das Risiko einer Brustkrebserkrankung senken (betreffend Sojaprotein OR 0,39 für prämenopausale und OR 0,22 für postmenopausale Frauen sowie betreffend Tofu OR 0,23 für prämenopausale Frauen; jeweils 95 % CI).
    (Kim MK et al.; Dietary intake of soy protein and tofu in association with breast cancer risk based on a casecontrol study; Nutr Cancer 2008; 60: 568-576)
  • Bei postmenopausalen amerikanischen Frauen sinkt das Brustkrebsrisiko mit der Aufnahme von Flavonoiden, am stärksten durch Flavonole (OR=0,54; 95 % CI), Flavone (OR=0,61), Flavan-3-ole (OR=0,74) und Lignane (OR=0,69)
    (Fallkontrollstudie; 2874 Teilnehmer; Fink BN et al.; Dietary flavonoid intake and breast cancer risk among women on Long Island; Am J Epidemiol 2007; 165: 514-523)
  • Bei prä- und postmenopausalen amerikanischen Brustkrebspatientiennen sinkt die allgemeine Mortalität bei hoher Zufuhr von Flavonoiden gegenüber geringer Zufuhr, am stärksten für Flavone (OR=0,63; 95 % CI), Anthocynidine (OR= 0,64) und Isoflavone (OR=0,52). Ähnliche Ergebnisse finden sich für die krebsspezifische Mortalität.
    (Kohortenstudie; 1210 Teilnehmer über mehr als 5 Jahre; Fink BN et al.; Dietary Flavonoid Intake and Breast Cancer Survival among Women on Long Island; Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2007; 16, 2285-2292)
• Grüner Tee
  • Frauen die regelmäßig grünen Tee trinken, haben ein signifikant erniedrigtes Risiko für Brustkrebs, das eindeutig umgekehrt mit der getrunkenen Teemenge korreliert.
    (Fall-Kontroll-Studie; 2018 Teilnehmer; Zhang M et al.; Green tea and the prevention of breast cancer: a case-control study in southeast china; Carcinogenesis 2007; 28; 1074-1078)
• Carotinoide
  • Das Risiko für Brustkrebs war in der Gruppe mit der höchsten Aufnahme von Beta-Carotin, Lycopin und Total-Carotinoide in etwa halb so groß wie in der Gruppe mit der niedrigsten Aufnahme.
    (Prospektive Fall-Kontroll-Studie; 590 Teilnehmer; Sato R et al.; Prospective Study of Carotenoids, Tocopherols, and Retinoid Concentrations and the Risk of Breast Cancer; Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2002; 11; 451-457)
  • Die kombinierte hohe Zufuhr von Karotinoiden (OR 0,57 ; 95% CI für Beta-Karotin bei Frauen ohne HET) und der Omega 3 Fettsäure DHA Docosahexaensäure (OR 0,52; 95% CI bei postmenopausalen Frauen) reduziert das Brustkrebsrisiko.
    (Fallkontroll-Studie; 843 Teilnehmer; Nkondjock A et al.; Intake of specific carotenoids and essential fatty acids and breast cancer risk in montreal, Canada ; Am J Clin Nutr 2004; 79; 857-864)
  • Hohe Spiegel an Alpha- und Beta-Carotin, Lutein, Zeaxanthin, Lycopin und Gesamtcarotinoiden reduzieren das Risiko für Brustkrebs. Für einige Carotinoide (z.B. Beta-Carotin) sind die Assoziationen strenger für Estrogenrezeptor-negative als für Estrogenrezeptor-positive Tumoren.
    (Eliassen AH et al.; Circulating carotenoids and risk of breast cancer: pooled analysis of eight prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2012; 104(24):1905-16.)
• Calcium und Vitamin D
  • Bei Frauen, die vorher kein Calcium oder Vitamin D eingenommen haben, senken Calcium und Vitamin D gemeinsam signifikant das Risiko für Brustkrebs und colorektalen Krebs.
    (15.646 Frauen in der WHI-Studie; Bolland MJ et al.; Calcium and vitamin D supplements and health outcomes: a reanalysis of the Women's Health Initiative (WHI) limited-access data set. Am J Clin Nutr 2011; 94: 1144-9)
    Es gibt eine signifikante umgekehrte Beziehung zwischen Vitamin D-Spiegeln oder Calcium-Spiegeln und dem Brustkrebsrisiko.
    (Metaanalyse; Chen P et al.; Meta-analysis of vitamin D, calcium and the prevention of breast cancer; Breast Cancer Res Treat 2010; 121; 469-477)
  • Die Calciumaufnahme korreliert signifikant invers mit dem Risiko für Estrogen- und Progesteronrezeptor-negativen Brustkrebs (RR 0,66).
    (Prospektive Kohortenstudie; 61433 Teilnehmer über 17,4 Jahre; Larsson SC et al.; Long-term dietary calcium intake and breast cancer risk in a prospective cohort of women; Am J Clin Nutr 2009; 89: 277-282)
• Cholin / Betain
  • Es findet sich in China eine signifikante inverse Assoziation zwischen der Aufnahme von Cholin und Betain und dem Risiko für Brustkrebs, vor allem bei Frauen mit niedrigem Folatspiegel.
    (Zhang CX et al.; Choline and betaine intake is inversely associated with breast cancer risk: a two-stage casecontrol study in China. Cancer Sci. 2013; 104(2):250-8.)
• Selen
  • Bei Frauen mit Brustkrebs finden sich niedrigere Selenkonzentrationen als bei Gesunden (81,1 mcg/l gegen 98,5 mcg/l).
    (Lopez-Saez Jb et al.; Selenium in breast cancer; Oncology 2003; 64; 227-231)
  • Frauen mit Mutationen von BRCA1 haben ein erhöhtes Risiko für Brust- und Ovarial-Krebs. Dieses BRCA1 erhöht die Anfälligkeit für DNA-Brüche. Selensupplementation reduziert die Anzahl der DNA-Brüche bei Mutationsträgerinnen auf die Menge der Nicht-Carrier-Kontrollen.
    (Kowalska E et al.; Increased rates of chromosome breakage in BRCA1 carriers are normalized byoral selenium supplementation; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14; 1302-1306)
• Zink
  • Zink hat bei Supplementierung > 10 Jahre einen signifikanten positiven Effekt bei prämenopausalem Brustkrebs. Multivitamine sowie Vitamin C, E und Betacarotin haben bei Supplementierung > 10 Jahre bei postmenopausalem Brustkrebs einen signifikanten positiven Effekt.
    (Fallkontrollstudie retrospektiv; 7824 Teilnehmer; Pan SY et al. Antioxidants and breast cancer risk – a population-based case-control study in Canada. BMC Cancer. 2011;11:372)

 

 

Lunge

• Carotinoide und Vitamin A
  • Die Aufnahme von grünem Gemüse, Beta-Carotin-reichem Gemüse, Wassermelonen, Vitamin A und Carotinoiden ist umgekehrt assoziiert zum Risiko für Lungenkrebs (HR 0,72 für die höchste gegenüber der niedrigsten Aufnahme).
    (Takata Y et al.; Intakes of fruits, vegetables, and related vitamins and lung cancer risk: results from the Shanghai Men's Health Study (2002-2009). Nutr Cancer. 2013;65(1):51-61)
• Folsäure und Vitamin C
  • Es wurden signifikante protektive Effekte gefunden für Folsäure und Vitamin C.
    (Kohorten-Studie über 6,3 Jahre; 58279 Teilnehmer; Voorrips LE et al.; A Prospective Cohort Study on Antioxidant and Folate Intake and Male Lung Cancer Risk; Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2000; 9, 357-365)
• Vitamin B6
  • Hohe Vitamin B6-Spiegel senken das Risiko um die Hälfte (odds ratio 0,51; 95 % CI).
    (Fallkontroll-Studie; Hartman TJ et al.; Association of the B-Vitamins Pyridoxal 5'-Phosphate (B6), B12, and Folate with Lung Cancer Risk in Older Men; Am J Epidemiol 2001; 153; 688-694)
• Selen
  • Unter der Gabe von 200 mcg Selen (Selenhefe) finden sich eine signifikante Reduktion der Lungenkrebsinzidenz um 45% (95% CI)
    (Randomisiert; multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert: 1312 Teilnehmer über 8 Jahre; Clark LC et al.; Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group; JAMA 1996; 276; 1957-1963)
  • Ein niedriger Selenstatus ist verknüpft mit erhöhtem Lungenkrebsrisiko.
    (Kohortenstudie, 500 Teilnehmer; Hartman TJ et al.; Selenium concentration and lung cancer in male smokers; Cancer causes Control 2002; 123; 923-928)
  • Niedrige Selenspiegel sind verknüpft mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko.
    (120 Teilnehmer; Zhuo H et al.; Serum and lung tissue selenium measurements in subjects with lung cancer from Xuanwei, China; Zhogguo Fei Al Za Zhi 2011; 14; 39-42)
  • Selen wirkt präventiv gegen Lungenkrebs bei Menschen mit niedrigen Selenspiegeln. Es reduziert Cisplatininduzierte Nephrotoxizität und Nebeneffekte der Radiatio bei Lungenkrebspatienten.
    (Review; Fritz H et al.; Selenium and lung cancer: a systemic review and meta analysis; PLoS One 2011; 6; #26259)
  • Bei Personen mit den niedrigsten Selenspiegeln ist das Risiko für tödlichen Krebs um das 5,8-fache gegenüber den Personen mit den höchsten Selenspiegeln erhöht. Bei Personen mit niedrigem Selen- und niedrigem Vitamin E-Spiegeln war es um das 11,4-fache erhöht. Eine erniedrigte Aufnahme von Vitamin A oder Provitamin A erhöht das Lungenkrebsrisiko bei Rauchern mit niedrigen Selenspiegeln.
    (Salonen JT et al.; isk of cancer in relation to serum concentrations of selenium and vitamins A and E: matched case-control analysis of prospective data; Br Med J 1985; 290; 4127-420)
• Rotwein
  • Das Lungenkrebsrisiko nahm bei Rauchern um 60 % ab, wenn diese 1-mal täglich moderat Rotwein Bei Konsum von Bier, Weißwein oder Likör zeigte sich keine Risikominimierung.
    (California Men''s Health Study mit 84.170 Teilnehmern; Chao C et al.; Alcoholic Beverage Intake and Risk of Lung Cancer: The California Men's Health Study; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 2692-2699)
• Phytoöstrogene (wie bspw. Ashwagandha)
  • Das Lungenkrebsrisiko sinkt mit steigender Aufnahmemenge an Phytoöstrogenen (deutlicher für Isoflavone als für Phytosterole) in der Nahrung um bis zu 46 % (95% CI).
    (Fallkontrollstudie; 3409 Teilnehmer über 8 Jahre; Schabath MB et al; Dietary Phytoestrogens and Lung Cancer Risk; JAMA 2005; 294:1493-1504)
• Flavone und Proanthocyanidine
  • Für das Auftreten von Lungenkrebs bei postmenopausalen Frauen ergab sich ein inverser Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Flavanonen und Proanthocyanidinen. Bei Raucherinnen und ehemaligen Raucherinnen mit sehr hoher Aufnahme von Flavanonen und Proanthocyanidinen zeigte sich ein signifikant geringeres Lungenkrebsauftreten als bei Raucherinnen und ehemaligen Raucherinnen mit sehr geringer Aufnahme. Frauen, die höhere Mengen an Isoflavonen aufnahmen, erkrankten seltener an Krebs.
    (34.708 Teilnehmer über 18 Jahre; Cutler GJ; Dietary flavonoid intake and risk of cancer in postmenopausal women: the Iowa Women's Health Study; Int J Cancer. 2008 Aug 1;123(3):664-671)

 

 

Magen-Darm-Trakt (incl. Leber und Pankreas)

• Äpfel
  • Die Odds Ratio der Inzidenz für Krebs von Mundhöhle und Pharynx beträgt für die Zufuhr von > 1 Apfel/Tag gegenüber < 1 Apfel/Tag 0,79 sowie 0,75 von Ösophagus, 0,80 von Colon und Rectum, 0,58 von Larynx, 0,82 von Brust, 0,85 von Ovar und 0,91 von Prostata (jeweils 95 % CI).
    (Fall-Kontroll-Studie; 14138 Teilnehmer über 11 Jahre; Gallus S et al.; Does an apple a day keep the oncologist away? Annals of Oncology 2005; 16: 1841-1844)
  • Frischer Apfel 100g hat die gleiche antioxidative Aktivität wie 1500 mg Vitamin C und Extrakt aus ganzen Äpfeln inhibiert dosisabhängig das Wachstum von Colon- und Leberkrebs in vitro.
    (Eberhardt MV et al.; Antioxidant activity of fresh apples; Nature 2000; 405: 903-904)
• Flavonoide
  • Flavonoide (Apagenin 20 mg und Epigallocatechingallat 20 mg) senken die Rezidivrate nach kurativer
    Darmkrebsoperation (0 % gegenüber 20 % in der Kontrollgruppe; Evidenzgrad 2B).
    (87 Teilnehmer über 3-4 Jahre; Hoensch H et al.; Prospective cohort comparison of flavonoid treatment in patients with resected colorectal cancer to prevent recurrence; World J Gastroenterol 2008; 14; 2187-2193)
• Tomaten
  • Aufnahme größerer Mengen an Tomatenprodukten reduziert das Risiko für Magenkrebs.
    (Yang T et al.; The role of tomato products and lycopene in the prevention of gastric cancer: a meta-analysis of epidemiologic studies. Med Hypotheses. 2013; 80(4):383-8)
• Carotinoide
  • Das Risiko für Magenkrebs korreliert umgekehrt zu den Blutspiegeln der Antioxidantien Beta-Karotin (R 0,31), Vitamin E (R 0,89), Alpha-Karotin (R 0,67), Lycopin (R 0,56) und Vitamin C (R 0,61).
    (634 Teilnehmer; Tsubonon Y et al.; Plasma antioxidant vitamins and carotenoids in five Japanese populations with varied mortality from gastric cancer; Nutr Cancer 1999; 34; 56-61)
  • Lycopin führt zu einer 31 %-igen signifikanten Reduktion des Risikos für Pankreascarcinom (OR 0,69; 95 % CI). Beta-Carotin (OR 0,57; 95 % CI) und Gesamtcarotinoide (OR 0,58; 95 % CI) reduzieren das Risiko nur bei Nichtrauchern signifikant.
    (Fallkontrollstudie mit 5183 Teilnehmern über 3 Jahre; Nkondjock A et al.; Dietary intake of lycopene is associated with reduced pancreatic cancer risk; Nutr 2005; 135: 592-597)
• Vitamin A und C
  • Patienten, die Vitamin-A-haltige Supplemente einnehmen, haben ein erniedrigtes Risiko für Magenkrebs (RR = 0.4; 95% CI). Es findet sich eine inverse Beziehung zwischen Vitamin C-Aufnahme und Magenkrebs (RR 0,7; 95% CI für die höchste gegen die niedrigste Aufnahme)
    (Netherlands Cohort Study; 120852 Teilnehmer über 6,3 Jahre; Botterweck AA et al.; Vitamins, carotenoids, dietary fiber, and the risk of gastric carcinoma: results from a prospective study after 6.3 years of follow-up; Cancer 2000; 88; 737-748)
• Magnesium
  • Magnesium reduziert signifikant das Colon-Carcinom-Risiko.
    (Prospektive Studie mit 35196 Teilnehmerinnen über 17 Jahre; Folsom AR et al.; Magnesium Intake and Reduced Risk of Colon Cancer in a Prospective Study of Women; Am J Epidemiol 2006; 163; 232-235)
• Selen
  • Unter der Gabe von 200 mcg Selen (Selenhefe) finden sich eine signifikante Reduktion der Colon-CarcinomInzidenz um 58% (95% CI).
    (Randomisiert; multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert: 1312 Teilnehmer über 8 Jahre; Clark LC et al.; Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group; JAMA 1996; 276; 1957-1963)
  • Es besteht ein umgekehrtes Verhältnis zwischen Selenspiegel und Risiko für Ösophagus- und Magenkrebs.
    (Prospektive Kohortenstudie; 120.852 Teilnehmer; Steevens J et al.; Selenium status and the risk of esophageal and gastric cancer subtypes: the netherland cohort study; Gastrenterology 2010; 138; 1704-1713)
  • Hohe Selenspiegel reduzieren das Risiko für exokrinen Pankreaskrebs (hohe Spiegel an Cadmium, Arsen und Blei erhöhen es).
    (517 Teilnehmer; Amarai AF et al.; Pancreatic cancer risk and levels of trace elements; Gut 2011)
  • 500 mcg Selen über 3 Jahre erhöht Selenspiegel und GPx-Aktivität und reduziert signifikant Leberkrebsinzidenz bei Hochrisikopatienten.
    (Placebokontrolliert; 2065 Teilnehmer; Li H et al.; The prevention of liver cancer by selenium in high risk populations; Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi 2000; 34; 696-703)
  • Männer mit niedrigem Selenstatus haben ein erhöhtes Darmkrebsrisiko (OR für höchste gegen niedrigste Spiegel = 0,68; 95 % CI).
    (Fallkontrollstudie; 1609 Teilnehmer; Takata X et al.; Serum selenium, genetic variation in selenoenzymes, and risk of colorectal cancer: primary analysis from the woman’s health Initiative Observational study and meta-analysis; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011; 20; 1822-1830)
• Selen und Vitamin C
  • Niedrige Serumspiegel an Selen, Zink, Mangan, Vitamin C und Vitamin E erhöhen das Risiko für Gallenblasenkrebs.
    (Shukla VK et al.; Micronutrients, anbtioxidants, and carcinoma of the gallbladder; J Surg Oncol 2003; 84; 31-35)
  • Hohe Vitamin C-Aufnahme reduziert das Risiko für Pankeascarcinom (OR 0,45; 95 % CI), hohes Cholesterol erhöht es signifikant.
    (109 Teilnehmer; Lin Y et al.; Nutritional factors and risk of pancreatic cancer: a population-based case-control study based on direct interview in Japan; J Gastroenterol 2005; 40: 297-301)
• Folsäure
  • Die Aufnahme von Folsäure 71-660 μg/Tag (über Präparate oder Nahrung) ist nicht mit erhöhtem Darmkrebsrisiko Folsäure senkt das Risiko um 19 %.
    (Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort; 99521 Teilnehmer; Stevens VL et al.; High Levels of Folate, from Supplement and Fortification, are not associated with increased risk of colorectal cancer; Gastroenterology 2011; publised ahead of print; doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.004)
  • Colorektale Tumore: Das Risiko ist bei Frauen umgekehrt proportional zur Zufuhr an Eisen, Folsäure und Vitamin C. Folsäure ist der beste Schutzfaktor. Bei Männern war eine hohe Zufuhr an Calcium und Vitamin E mit einem reduzierten Risiko verbunden, wobei Vitamin am besten wirkt (RR 0,35; 95 % CI).
    (Fallkontroll-Studie; Tseng M et al.; Micronutrients and the risk of colorectal adenomas; American Journal of Epidemiology, Vol 144, Issue 11 1005-1014)
  • Niedrige Folatspiegel erhöhen in Zellkulturen das Risiko für DNA-Schäden an Kolonzyten (und die Zunahme von Proteinen wie Nit2 und COMT) und damit das Risiko für Darmkrebs.
  • Hohe Folsäureaufnahme aus der Nahrung reduziert signifikant das Risiko für Pankreascarcinom (Multivariable rate ratio 0,25; 95 % CI).
    (81.922 Teilnehmer über 6,8 Jahre; Larsson SC et al.; Folate intake and pancreatic cancer incidence: a prospective study of Swedish women and men; J Natl Cancer Inst 2006; 98: 407-413)
    (Duthie SJ et al.; The response of human coloncytes to folate deficiency in vitro: functional and proteomic analyses; J Proteome Res 2008; 7; 3254-3266)
• Calcium und Vitamin D
  • Bei Frauen, die vorher kein Calcium oder Vitamin D eingenommen haben, senken Calcium und Vitamin D gemeinsam signifikant das Risiko für Brustkrebs und colorektalen Krebs.
    (15.646 Frauen in der WHI-Studie Bolland MJ et al.; Calcium and vitamin D supplements and health outcomes: a reanalysis of the Women's Health Initiative (WHI) limited-access data set. Am J Clin Nutr 2011; 94: 1144-9)
  • Colorektale Adenome: Es besteht Evidenz, dass die Calcium- und Vitamin D-Aufnahme sich umgekehrt zur Häufigkeit colorektaler Adenome verhält.
    (Randomisierte Multicenter-Studie; Polyp pervention trial; 1.905 Teilnehmer; Hartman TJ et al.; The Association of Calcium and Vitamin D with Risk of Colorectal Adenomas; J Nutr 2005; 135: 252-259)
• Vitamin D
  • Die 25(OH)D-Spiegel (= Vitamin D) verhalten sich umgekehrt zum Risiko für Colorektalen Krebs (Anstieg um 20ng/ml reduziert das Risiko 43 %).
    (Metaanalyse; Yin L et al.; Meta-analysis: longitudinal studies of serum vitamin D and colorectal cancer risk; Aliment Pharmacol Ther 2009; 30; 113-125)
  • Eine hohe Aufnahme von Vitamin D (über 25 mcg/Tag) bzw. ein Vitamin D-Serumspiegel von 33 ng/ml reduziert das Dickdarmkrebsrisiko um 50% (Anmerkung: Vitamin D erhöht Calciumaufnahme im Darm).
    (Gorham ED et al.; Vitamin D and prevention of colorectal cancer; J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97; 179-194)
  • Hohe Aufnahme und Serumspiegel von Vitamin D sind verbunden mit einer signifikanten Reduktion des Risikos für colorektalen Krebs.
    (Recherche epidemiologischer Studien; Grant WB et al; A critical review of studies on vitamin D in relation to colorectal cancer. Nutrition and Cancer 2004; 48: 115-123)
  • Das Darmkrebsrisiko ist bei Werten des 25-Hydroxy-Vitamin D von über 33 ng/ml gegenüber Werten von unter 2 ng/ml um die Hälfte reduziert (RR 0,49; 95 % CI).
    (Metaanalyse aus 5 Studien; Gorham ED et al. "Optimal Vitamin D Status for Colorectal Cancer Prevention: A Quantitative Meta Analysis.” Am J Prev Med 2007; 32: 210-216)
  • Vitamin D-Aufnahme und –Spiegel sind umgekehrt assoziiert mit dem Risiko für Colorektalen Krebs.
    (Ma Y et al.; Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. J Clin Oncol. 2011; 29(28):3775-82)
  • Rectum-Carcinom: Das Risiko ist stark abhängig von der Calcium-Zufuhr (RR 0,59 bei hoher Calciumzufuhr gegenüber RR 1,00 bei niedriger Zufuhr) und der Vitamin D3-Zufuhr (RR 0,76 gegenüber RR 1,00 bei niedriger Zufuhr). Für Calcium und Vitamin D3 gemeinsam betrug die Risikosenkung 45 % (RR 0,55).
    (Kohortenstudie über 9 Jahre; 34.702 postmenopausale Frauen; Zheng W et al.; A prospective cohort study of intake of calcium, vitamin D, and other micronutrients in relation to incidence of rectal cancer among postmenopausal women; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 221-225)
  • Vitamin D beeinflusst die Pathogenese des Pankreascarcinoms (RR 0,59 bei der höchsten im Vergleich zur niedrigsten Aufnahme).
    (Health Professionals Follow-up Study mit 46.771 Männern; Nurses'''' Health Study mit 75.427 Frauen; Skinner HG et al.; Vitamin D intake and the risk for pancreatic cancer in two cohort studies; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1688-1695)
• Vitamin K2
  • Vitamin K2 nützt in der Prävention des hepatozellulären Karzinoms bei Frauen mit viraler Zirrhose (OR 0,13; 95 % CI).
    (Habu D et al.; Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver. JAMA 2004 Jul 21;292(3):358-61.)
• Methionin
  • Höhere Aufnahme von Methionin reduziert signifikant das Risiko für Pankreascarcinom (Multivariate rate ratio 0,44; 95 % CI).
    (81.022 Teilnehmer über 7,2 Jahre; Larsson SC et al.; Methionine and vitamin B6 intake and risk of pancreatic cancer: a prospective study of Swedish women and men; Gastroenterology 2007; 132: 113-118)
  • Die Aufname von Folat oder Methionin ist umgekehrt assoziiert mit dem Risiko für Colorektalen Krebs.
    (Razzak AA et al.; Associations between intake of folate and related micronutrients with molecularly defined colorectal cancer risks in the Iowa Women's Health Study. Nutr Cancer. 2012;64(7): 899-910)
• Glutathion
  • Glutathion aus der Nahrung reduziert das Risiko für Mund- und Phranyxkarzinome um 50 %.
    (Jones DP; Glutathione distribution in natural products: absorption and tissue distribution; Methods in Enzymology 1995; 25; 3-13)
• Fisch (Omega 3 Fettsäuren EPA und DHA)
  • Die Höhe des Fischkonsums ist umgekehrt assoziiert mit colorektalem Krebs.
    (Wu S et al.; Fish consumption and colorectal cancer risk in humans: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2012; 125(6):551-9.e5)

 

 

Urologie

• Carotinoide
  • Unter Einbeziehung verschiedener Einflussgrößen wie Rauchen und Alter der Teilnehmer wurde die Odds Ratio einer Blasenkrebserkrankung mit Carotinoiden als Schutzstoffen bestimmt: Alpha-Carotin 0.22, Lutein 0.42, Lycopin 0.94 und Beta-Kryptoxanthin 0.90. Im Hinblick auf den gemeinsamen Effekt von Plasma-Carotinoiden und Rauchen lag die Odds Ratio bei Rauchern mit geringen Luteinwerten bei 6.22 und geringen Zeaxanthinwerten bei 5.18. Die Ergebnisse der Studie lassen vermuten, dass Carotinoide vor Blasenkrebs schützen. Insbesondere Raucher könnten von einer höheren Carotinoidzufuhr profitieren.
    (Fallkontrollstudie; 448 Teilnehmer über 4 Jahre; Hung RJ et al.; Protective effects of plasma carotenoids on the risk of bladder cancer; J Urol 2006; 176: 1192-1197)
• Fisch (Omega 3 Fettsäuren EPA und DHA)
  • Fetter Seefisch (wie Makrelen, Hering, Sardinen, Lachs) mit viel Omega-3-Fettsäuren und Vitamin D mindestens 1 x pro Woche reduziert das Nierenkrebsrisiko signifikant (OR 0,56) gegenüber der Kontrollgruppe. Bei einer entsprechenden Ernährung mit einer Dauer von mehr als 10 Jahren sinkt das Risiko noch weiter (OR 0,26).
    (Kohortenstudie mit 61433 Teilnehmerinnen über 15 Jahre; Wolk A et al.; Long-term Fatty Fish Consumption and Renal Cell Carcinoma Incidence in Women; JAMA 2006; 296:1371-1376)
  • Es findet sich ein umgekehrter Zusammenhang des Konsums fetthaltigen Fisches mit einem Risiko eines Nierenzellkarzinoms (Risiko 0,26 bei regelmäßigem Verzehr fetter Fische gegenüber keiner Fischzufuhr), jedoch kein Zusammenhang mit dem Verzehr magerer Fischsorten.
    (Swedish Mammography Cohort Study; 61.433 Teilnehmer über 10 Jahre; Wolk A et al.; Long-term fatty fish consumption and renal cell carcinoma incidence in women; JAMA 2006; 20; 296: 1371-1376)
• Selen
  • Es besteht eine inverse Beziehung zwischen Selenkonzentration und Blasenkrebsrisiko.
    (Fall-Kontroll-Studie; 540 Teilnehmer; Kellen E et al.; Selenium is inversely associated with bladder cancer risk; a report form the Belgian case-control study on bladder cancer; Int J Urol 2006; 13; 1180-1184)
  • Die Selenkonzentration ist invers verknüpft mit dem Blasenkrebsrisiko bei Frauen
    (Fallkontrollstudie; 679 Teilnehmer; Michaud DS et al.; Toenail selenium concentrations and bladder cancer risk in woman and men; Brit J Cancer 2005; 93; 443-458)
  • Es besteht eine inverse Beziehung zwischen Selenspiegel und Blasenkrebsrisiko.
    (Prospektive Kohortenstudie; 120.852 Teilnehmer; Zeegers MP et al.; Prediagnostic toenail selenium and risk of bladder cancer; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11; 1292-1297)
  • Personen mit hohen Selenspiegeln haben ein niedrigeres Blasenkrebsrisiko. Folsäure oder hohe Zufuhr an Obst senken bei Rauchern das Risiko.
    (Altwein JE; Primary prevention of bladder cancer; What’s new? Urologe A 2007; 46; 616-621)
  • Ein hoher Selenstatus reduziert signifikant das Blasenkrebsrisiko um 39 % (Or 0,61; 95 % CI).
    (Metaanalyse aus 7 epidemiologischen Studien; Amarai M et al.; Selenium and bladder cancer risk: a meta-analysis; Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19; 2407-2415)
  • Selen schützt Risikogruppen wie Raucher, Frauen und Personnen mit Mutation des p53-Gens vor Blasenkrebs.
    (1.875 Teilnehmer; Wallace K et al.; Selenium and risko of bladder cancer: a population-based case-control study; Cancer Prev Res 2009; 2; 70-73)

 

 

Hämatologie

• Carotinoide und Glutathion
  • Leukämie (hämatologische Neoplasie): Die Aufnahmemenge von Gemüse (OR 0,53; 95% CI), Proteinquellen (OR 0,40; 95% CI) und Früchten (OR 0,71; 95% CI) sowie insbesondere Karotinoiden (OR 0,65; 95% CI) und antioxidativem Glutathion (OR 0,43; 95% CI) durch die Mutter ist umgekehrt assoziiert mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei Kindern (ALL kann im Uterus entstehen).
    (Bevölkerungsbasierte Northern California Childhood Leukemia Study; 276 Teilnehmer; Jensen CD et al.; Maternal dietary risk factors in childhood acute lymphoblastic leukemia; Cancer Causes and Control 2004; 15; 559-570)
• Eisen und Folsäure
  • Akute lymphoblastische Leukämie (hämatologische Neoplasie): Es zeigt sich bei Kindern von 0-14 Jahren ein Zusammenhang zwischen einer Eisen- oder Folsäuresupplementierung während der Schwangerschaft und dem Entstehen einer ALL beim Kind (OR 0.37; 95 % CI). Für Eisen allein beträgt die Odds Ratio 0.75.
    (249 Teilnehmer über 10 Jahre; Thompson JR et al.; The Lancet 2001; 358; 9297)
• Mehrfach ungesättigte Fettsäuren und Vitamin D
  • Es findet sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen dem Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome (hämatologische Neoplasien) und der Aufnahme von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Linolsäure sowie Vitamin D (OR jeweils 0,6; 95% CI). Der Effekt ist bei Frauen stärker.
    (Fallkontroll-Studie; 674 Teilnehmer über 3 Jahre; Polesel J et al.; Linoleic acid, vitamin D and other nutrient intakes in the risk of non-Hodgkin lymphoma: an Italian case-control study; Ann Oncol 2006; 17: 713-718)
• Selen
  • Der anti-leukämische Effekt von Selenit ist verknüpft mit der Inhibierung der Replikation, Transkription und Translation von DNA.
    (Jiang XR et al.; The anti-leucaemic effects and the mechanism of sodium selenite; Leuk Res 1992; 16; 347-352)

 

 

 

Einzelne Tumorarten

A) Prostata

• Fisch / Omega 3 Fettsäuren
  • Arachidonsäure und ihr Metabolit Prostaglandin E2 fördern die Migration von Krebszellen und treiben so die Invasion ins Knochenmark voran. Omega-3-Fettsäuren hemmen die Wanderung der Prostatakrebszellen ins Knochenmark, wenn sie in der halben Konzentration zur Omega-6-Fettsäure vorliegen. Die Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure können verhindern, dass Prostatakrebszellen das Knochenmark erreichen.
    (Brown MD et al.; Promotion of prostatic metastatic migration towards human bone marrow stoma by Omega 6 and its inhibition by Omega 3 PUFAs; Br J Cancer 2006; 27; 94: 842-853)
  • Es findet sich keine Assoziation zwischen Fischaufnahme und Prostatakrebs, aber (in Studien mit 49.641 Teilnehmern) eine signifikante Reduktion der Prostatakrebsspezifischen Mortalität (RR 0,37).
    (Metaanalyse (u.a. 12 Fallkontrollstudien mit 15582 Teilnehmern und 12 Kohortenstudien mit 445.820 Teilnehmern); Szymanski KM et al.; Fish consumption and prostate cancer risk: a review and meta-analysis; Am J Clin Nutr 2010; 92: 1223-1233)
  • Prostata-Carcinom: Fettgehalt der Nahrung und Fett-Typ haben signifikanten Einfluss auf das Krebszellwachstum: Eine fettmodifizierte Diät führt im Gegensatz zu fettreicher westlicher Kost zu einer signifikanten Hemmung des Prostata-Krebszellwachstums.
    (Randomisiert, prospektiv; Aronson WJ et al. "growth inhibitory effects of a low fat diet on prostate cancer cells in vitro: results of a prospective randomized dietary intervention trial in men with prostate cancer”. AUA 2005, Abstr. 1417)
• Vitamin E
  • Prostata-Carcinom: Die Mortalität ist um 41 % signifikant reduziert durch Alpha-Tocopherol (Vitamin E) 50 mg.
    (Randomisiert, doppelblind; 29.133 Raucher; Heinonen OP et al.; ATCB-Studie; J Natl Cancer Inst 1998; 90; 440-446)
  • Eine langfristige Vitamin-E-Supplementierung von 400 IU und mehr ist mit einer verminderten Ausdehnung (lokalinvasiv und/oder metastasierend) eines bestehenden Prostata-Ca um 57 % assoziiert (HR = 0,43; 95 % CI).
    (Prospektive Kohortenstudie; 35.242 Teilnehmer; Peters U et al.; Vitamin E and selenium supplementation and risk of prostate cancer in the Vitamins and lifestyle (VITAL) study cohort; Cancer Causes Control 2008; 19: 75-87)
  • Prostata-Carcinom: Vitamin E unterdrückt die Ausschüttung von PSA und Androgen-Rezeptor. Kombinierte Anwendung von Vitamin E und Antiandrogen Flutamid inhibiert signifikant stärker das LNCaP-Zellwachstum. Auch Selenomethionin zeigt einen inhibitorischen Effekt auf das LNCaP-Zellwachstum.
    (Yu Zhang et al.; Vitamin E succinate inhibits the function of androgen receptor and the expression of prostatespecific antigen in prostate cancer cells; Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99; 7408–7413)
• Soja
  • Soja-Isoflavon-Supplementation 60 mg bei frühem Stadium eines Prostata-Ca beeinflusst Surrogat-Marker für die Krebsproliferation wie PSA und freies Testosteron.
    (76 Teilnehmer über 12 Wochen; Kumar NB et al.; The Specific Role of Isoflavones in Reducing Prostate Cancer Risk; The Prostata 2004; 59; 141-147)
• Brokkoli (Sulforaphan)
  • Brokkoli (bzw. der Inhaltsstoff Sulforaphan) macht aggressive und resistente Pankreasca.-Stammzellen (Pankreascarcinome enthalten einen Anteil von ca. 10 % dieser Zellen) verwundbar und bremst Metastasierung des Pankreasca (in Deutschland pro Jahr ca. 12650 Fälle von Pankreasca.)
    (Kallifatidis G, Herr I et al.; Sulforaphane targets pancreatic tumor-initiating cells by NF-kB-induced antiapoptotic signaling. GUT 2008, in press)
• Selen
  • Selenit erhöht signifikant p53 in Prostatakrebszellen. Dies ist wichtig für die Aktivierung der Caspasevermittelten Apoptose von Krebszellen (mit Einbeziehung des Caspase-8- und Caspase-9-Wegs).
    (Jiang C et al.; Selenite-induced p53 Ser-15 phosphorylation and caspase-mediated apoptosis in LNCaP human prostate cancer cells; Mol Cancer Ther 2004; 3; 877-884)

 

 B) GynäkologischeTumoren

• Antioxidantien
  • Brustkrebs und Antioxidantien: Die Spiegel an ROS, MDA und Aktivitäten antioxidativer Enzyme sind bei Patienten mit Brustkrebs signifikant höher als in Kontrollen. Die Spiegel an Vitamin C, GSH, GSSG (oxidiertes Glutathion) sowie Verhältnis GSH/GSSG sind signifikant niedriger.
    (Yeh CC et al.; Superoxide anion radical, lipid peroxides and antioxidant status in the blood of patients with breast cancer; Clinica Chimica Acta 2005; 361; 104-111)
• Vitamin D
  • Frauen im Frühstadium von Brustkrebs haben signifikant höhere Vitamin-D-Spiegel als Frauen mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammaca. Vitamin D beeinflusst die Regulation des Zellzyklus und verzögert möglicherweise das Tumorwachstum.
    (558 Teilnehmer; Palmieri C et al.; Serum 25-hydroxyvitamin D levels in early and advanced breast cancer; J Clin Pathol 2006; 59; 1334-1336)
• Vitamin E
  • Gebärmutterhalskrebs und Vitamin E: Die Plasma-Spiegel von Alpha-Tocopherol und Alpha-Tocopheryl-Quinon (oxidiertes Alpha-Tocopherol) sind in der Studiengruppe gegenüber Kontrollen signifikant erniedrigt.
    (72 Teilnehmer; Palan PR et al.; [alpha]-Tocopherol and [alpha]-tocopheryl quinone levels in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer; American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2004; 190; 1407-1410)
• Resveratrol
  • Resveratrol induziert in menschlichen Ovarialkarzinom-Ovcar-3-Zellen den S-Phase Arrest über eine Tyr15 Phosphorylierung von Cdc2. Eine Überexpression von Cdc2AF, eine gegen Thr14- und Tyr15Phosphorylierung resistente Mutante, reduzerte den Resveratrol-induzierten S-Phase-Arrest. Resveratrol verursacht die Phosphorylierung der Zellteilungszyklus 25C (CDC25C) Tyrosin-Phosphatase über die Aktivierung der Checkpointkinasen Chk1 und Chk2, die wiederum über die ATM (Ataxie Teleangiektasie mutierte) / ATR (Ataxie-Teleangiektasie Rad3-related )-Kinase aktiviert wurden als Reaktion auf DNA-Schäden. Resveratrol erhöht auch die Phospho-H2A.X (Ser139), die von ATM/ATR phosphoryliert wird als Reaktion auf DNASchäden. Die Beteiligung dieser Moleküle an der Resveratrol-induzierten S-Phase wurde auch in Studien bestätigt, die zeigen, dass die Zugabe des ATM/ATR-Inhibitors Koffein die Resveratrol-bedingte Aktivierung der ATM/ATR-Chk1/2 sowie die Phosphorylierung von CDC25C, Cdc2 und H2A. X und den S-Phasen-Arrest umkehrt. Resveratrol induziert auch den S-Phasen-Arrest und die H2A.X- (Ser139) Phosphorylierung in den Ovarialkrebs-Zelllinien PA-1 und SKOV-3 (wenn auch auf unterschiedlichen Leveln), während es bei normalen
    menschlichen Vorhautfibroblasten mit nicht nachweisbaren Spiegeln Phospho-H2A.X (Ser139) nur marginalen S-Phasen-Arrest zeigte. Resveratrol begründet eine Cdc2-tyr15 Phosphorylierung über den ATM/ATR-Chk1/2-Cdc25C Weg als einen zentralen Mechanismus für DNA-Schäden und S-Phasen-Arrest selektiv in Ovarialkarzinom Zellen und liefert eine Begründung für die potenzielle Wirksamkeit von ATM / ATRAgonisten in der Prävention und Intervention von Krebs.
    (Tyagi A et al.; Resveratrol causes Cdc2-tyr15 phosphorylation via ATM/ATR-Chk1/2-Cdc25C pathway as a central mechanism for S phase arrest in human ovarian carcinoma Ovcar-3 cells; Carcinogenesis 2005; 26: 1978-1987)
  • Resveratrol hat antineoplastische Aktivität. Es inhibiert das Wachstum und induziert den Tod von Ovarialcarcinom-Zellen (mehr über Autophagie als über Apoptose), u.a. verbunden mit einer CaspaseAktivierung. Es induziert also den Zelltod über 2 unterschiedliche Wege: Nicht-apoptotisch und apoptotisch (über Ausschüttung der antiapoptotischne Proteine Bcl-xL und Bcl-2)
    (Opipari AW et al.; Resveratrol-induced Autophagocytosis in Ovarian Cancer Cells; Cancer Research 2004; 64, 696-703)
• Selen
  • Selen ist ein wichtiger Cofaktor bei der Produktion von Antioxidantiven Enzymen.Selen reduziert die
    Krebsmortalität in Interventionsstudien. Seleneinnahme (bei Personen mit niedriger Selenaufnahme) vor der Brustkrebsdiagnose ist umgekehrt assoziiert mit Brustkrebsspezifischer Mortalität (HR 0,69) und Gesamtmortalität
    (Harris HR et al.; Selenium intake and breast cancer mortality in a cohort of Swedish women. Breast Cancer Res Treat. 2012; 134(3):1269-77)
  • Erhöhte Selenzufuhr führt zu einer signifikanten Reduktion des VEGF sowie der intratumoralern Dichte an Mikrogefäßen bei Brustkrebs. Selen reduziert somit die Angiogenese.
    (Jiang C et al.; Selenium induced inhibition of angiogenesis in mammary cancer at chemopreventive levels of intake; Mol Carcinog 1999; 26; 213-225)

 

 C) Magen-Darm-Trakt und Pankreas

• Antioxidantien
  • 5-FU hat bei Kolorektalem Krebs eine Responderrate von nur 20 %, ist aber weiterhin die einzige effektivste Therapeimethode. Antioxidantien (wie Vit E) induzieren Apoptose bei CRC-Zellen über die Aktivierung von p21 WAF1/CIP1, einen potenten Zellzyklushemmer (mit Integrierung von C/EBPbeta, einem Mitglied der CCAAT-Enhancer-bindenden Protein-Familie von Transkriptionsfaktoren) – unabhängig von p53. Antioxidantien erhöhen signifikant die Tumorwachtsumsinhibition durch cytostatische Therapie mit 5 FU (und Doxorubicin). Die Kombination aus Chemotherapie und Antioxidantien liefert eine neueTherapie bei CRC.
    (Chinery R et al.; Antioxidants enhance the cytotoxicity of chemotherapeutic agents in colorectal cancer: a p53-independent induction of p21 via C/EBP-beta; Nat Med 1997; 3; 1233-1241)
  • Supplementation von Vitamin C allein und in Kombination mit Beta-Carotin führt bei Pankreas-Karzinomen von Ratten zu einer geringeren Zahl fortgeschrittener duktulärer Läsionen. Vitamin E und/oder Selen haben keine Wirkung.
    (Appel MJ et al.; Lack of inhibitory effects of beta-carotene, vitamin C, vitamin E and selenium on development of ductular adenocarcinomas in exocrine pancreas of hamsters; Cancer Lett 1996; 103: 157-162)
  • Vitamin E inhibiert in menschlichen Pankreaskarzinomzellreihen signifikant das Zellwachstum.
    (Heisler T et al.; Peptide YY augments gross inhibition by vitamin E succinate of human pancreatic cancer cell growth; J Surg Res 2000; 88: 23-25)
  • Behandlung mit Vitamin C, Vitamin E und Selen reduziert signifikant die Todesfälle bei Magen- und Ösophaguskarzinom
    (Randomisiert, placebokontrolliert; 3365 Teilnehmer; Ma Jl et al.; Fifteen year effects of Helicbacter pylori, garlic, and vitamin treatments ongastric cancer incidence and mortalitiy; J Natl Cancer Inst 2012; 104; 488-492)
• Vitamin D
  • Vitamin D vermindert bei Patienten mit Kolonka. signifikant die Sterblichkeit für alle Todesursachen (HR 0,52 für höchste gegen niedrigste Spiegel). Für die Colonca-Sterblichkeit beträgt die Verminderung 39 %.
    (304 Teilnehmer (Nurses Health Study, Health Professionals Follow Up Study); Ng K et al.; Circulating 25-Hydroxyvitamin D Levels and Survival in Patients With Colorectal Cancer; Journal of Clinical Oncology 2008, 26, 2984-2991)
• Calcium
  • Kolorektale Adenome: Unter Supplementation mit Calcium (Calciumcarbonat oder Calciumgluconolactat) lag die Zahl der Adenomrezidive signifikant niedriger als in der randomisierten Vergleichsgruppe (RR: 0.80, CI: 0.68, 0.93)
    (Metaanalyse aus 3 Studien mit 1485 Teilnehmern; Shaukat A et al.; Role of supplemental calcium in the recurrence of colorectal adenomas: a metaanalysis of randomized controlled trials; Am J Gastroenterol. 2005; 100; 390-294)
• Alpha-Liponsäure
  • Es besteht Evidenz, dass Alpha-Liponsäure oder die reduzierte Form Dihydroliponsäure durch einen prooxidativen (mitochondrialen) Mechanismus bei menschlichen HAT-29-Kolonkrebs-Zellen effektiv die Apoptose induziert.
    (Wenzel U et al:; alpha-Lipoic acid induces apoptosis in human colon cancer cells by increasing mitochondrial respiration with a concomitant O2-*-generation; Apoptosis 2005 Mar; 10(2):359-368)
• Lycopin
  • Lycopin unterbindet die Zellproliferation in menschlichen Kolonkarzinomzellen und die Aktivierung des Phosphoinositid-2-Kinase/Akt-Signalweges (reguliert das Überleben von Krebszellen).
    (Tang FY et al.; Lycopene inhibits growth of human colon cancer cells via suppression of the Akt signaling pathway; Mol Nutr Food Res 2008; 52; 646-654)
• Resveratrol
  • Resveratrol 25 microM reduziert das Wachstum menschlicher Kolon-Krebszellen um 70 %. Die Zellen akkumulierten in der S/G2-Phase-Transition des Zellzyklus. Resveratrol reduziert signifikant die Aktivität der Ornitin-Decarboxylase (Schlüsselenzym der Polyamin-Biosynthese, welche ins Krebswachstum involviert ist).
    (Schneider Y et al.; Anti-proliferative effect of resveratrol, a natural component of grapes and wine, on human colonic cancer cells. Cancer Lett. 2000; 158, 85-91)
  • Resveratrol 200 mcg/kg reduziert bei Ratten signifikant die Carcinogenese von Kolonkrebs. Es reduziert signifikant die Zellzahl und verändert die Expression von bax und p21.
    (Tessitore L et al.; Resveratrol depresses the growth of colorectal aberrant crypt foci by affecting bax and p21 (CIP) expression. Carcinogenesis 2000; 21, 1619-1622)
  • Resveratrol 100 mcmol/l inhibiert signifikant in Pankreaskarcinom-Zelllinien (PANC-1 und AsPC-1) das Zellwachstum konzentrations- und zeitabhängig und induziert die Zellapoptose.
    (Ding XZ et al.; Resveratrol inhibits proliferation and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells; Pancreas 2002; 25: e71-76)
• Alkoholkonsum (Wein vs andere Alkoholika)
  • Es findet sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen Alkohol und Rektumkarzinom. Mehr als 41 Drinks pro Woche brachten ein relatives Risiko für Rektumkarzinom von 2,2 (95 % CI) im Vergleich mit Nicht-Trinker. Mehr als 14 Getränke von Bier und Spirituosen - aber nicht von Wein - in der Woche brachten ein RR von 3,5 für Rektumkarzinom im Vergleich zu Nicht-Trinkern, während diejenigen, welche die gleiche Menge Alkohol getrunken, aber davon mehr als 30 % als Wein ein RR von 1,8 für Rektumkarzinome hatten. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen Alkohol und Coloncarzinom bei der Untersuchung der Auswirkungen der Gesamtalkoholmenge aus Bier, Wein und Spirituosen sowie des Anteils an Wein am gesamten Alkoholkonsum. Die Einnahme von Alkohol ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für Mastdarmkrebs verbunden, aber das Risiko scheint reduziert zu werden, wenn Wein enthalten ist.
    (Randomisierte, bevölkerungsbasierte Kohortenstudie (Kopenhagen, Dänisches Krebsregister); 29.132 Teilnehmer über14,7 Jahre; Pederson A, Johansen C, Groenbaek M; Relations between amount and type of alcohol and colon and rectal cancer in a Danish population based cohort study; Gut 2003;52:861-867)
  • Insgesamt ist der Alkoholkonsum selbst nicht mit Magenkrebs assoziiert, aber die Art des Alkohols scheint das Risiko zu beeinflussen. Im Vergleich mit Nicht-Weintrinkern haben Teilnehmer, die 1-6 Gläser Wein pro Woche trinken, ein relatives Risiko von 0,76 (95 % CI), während diejenigen, die mehr als 13 Gläser Wein pro Woche tranken ein RR von 0,16 (95 % CI) hatten. Es findet sich ein signifikanter Zusammenhang mit einem RR von 0,60 (95 % CI) für jedes pro Tag getrunkene Glas Wein. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Bier oder Spirituosen und Magenkrebs.
    (3 prospektive bevölkerungsorientierte Studien; 28463 Teilnehmer; Barstad B, Groenbaek M et al.; Intake of wine, beer and spirits and risk of gastric cancer; European Journal of Cancer Prevention 2005; 14; 239-243)
• Brokkoli (Sulforaphan)
  • Behandlungsresistente Tumorstammzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese des Pankreaskrebses. Stoffe wie der Brokkolibestandteil Sulforaphan inhibieren NFkB, Apoptoseinhibitoren und Angiogenese und induzieren Apoptose. Kombination mit TRAIL (Tumornekrosefaktor-abhängiger-Apoptose-induzierender Ligand) verstärkt die Apoptose bei Tumorstammzellen.
    (Kallifatidis G et al.; Sulforaphane targets pancreatic tumour-initiating cells by NF-kappaB-induced antiapoptotic signalling. Gut 2009; 58:949-63)
• Resveratrol
  • Resveratrol besitzt eine starke wachstumshemmende Wirkung gegen verschiedene menschliche Krebszellen. Hier wird die hemmende Wirkung von Resveratrol auf experimentellen Leberkrebs mit einem Zwei-Stufen-Modell an Ratten untersucht. Resveratrol 50-300 mg/kg KG reduziert dosisabhängig Inzidenz, Anzahl, Volumen und Vielfalt der sichtbaren Hepatozyten-Knoten. Es führt zu einer Abnahme der Zellproliferation und der Erhöhung von apoptotischen Zellen in der Leber. Es induziert auch die Expression des pro-apoptotischen Proteins Bax, reduziert die Expression des anti-apoptotischen Bcl-2 und erhöht gleichzeitig das Bax/Bcl-2 Verhältnis. Durch sein günstiges Toxizitätsprofil kann Resveratrol potenziell als chemopräventives Medikament gegen das menschliche hepatozelluläre Karzinom entwickelt werden.
    (Bishayee A, Dhir N; Resveratrol-mediated chemoprevention of diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis: inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis; Chem Biol Interact 2009; 179: 131-44)
  • Resveratrol hat einen Krebspräventiven Effekt und induziert in physiologischen Dosen in menschlichen HCT116 Kolonkarzinom-Zellen eine Bax-vermittelte und eine Bax-unabhängige mitochondriale Apoptose. Beide Wege begrenzen die Fähigkeit der Zellen zur Kolonienbildung.
    (Mahyar-Roemer M et al.; Role of Bax in resveratrol-induced apoptosis of colorectal carcinoma cells; BMC Cancer 2002; 2; 27-36)
• Quercetin
  • Quercetin inhibiert das Wachstum menschlicher Magenkrebszellen. Die DNA-Synthese und die Zellprogression von der G1 zur S-Phase der Mitose.werden unterdrückt
    (Yoshida M et al.; The effect of quercetin on cell cycle progression and growth of human gastric cancer cells; FEBS Lett 1990; 260; 10-13)
• Zink
  • Zink inhibiert das Wachtsum von Pankreaskarcinom-Zellen effektiver als Gemcitabin (Goldstandard der Chemotherapie).
    (Donadelli M etal.; Intracellular zinc increase inhibits p53(-/-) pancreatic adenocarcinoma cell growth by ROS/AIF-mediated apoptosis; Biochim Biophys Acta. 2008)
• Omega 3 Fettsäuren
  • Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (insbesondere die Omega 3-Fettsäure EPA) haben einen signifikanten inhibitorischen Effekt auf das Wachstum von menschlichen Pankreaskarcinom-Zellreihen.
    (Falconer JS et al.; Effect of eicosapentaenoic acid and other fatty acids on the growth in vitro of human pancreatic cancer cell lines; Br J Cancer 1994; 69: 826-832)

 

D) Hämatologie

• Vitamin K2
  • Myelomzellen und B-Zell-Lymphome (hämatologische Neoplasien) sind sensitiv auf Vitamin K2. Die Wachstumshemmung erfolgt u.a. über Apoptose und Aktivierung von Caspase-3. K2 stellt eine gute Behandlung für Myelompatienten dar, insbesondere für solche, die auf Grund von Alter oder Komplikationen nicht für intensive zellreduzierende Chemotherapie geeignet sind.
    (Tsujioka T et al; The mechanisms of vitamin K2-induced apoptosis of myeloma cells; Haematologica 2006; 91: 613-619)
• Vitamin D
  • Vitamin-D-Spiegel sind jahreszeitabhängig. Die Jahreszeit der Diagnose ist auch ein strenger prognostischer Faktor für Morbus Hodgkin (hämatologische Neoplasie) mit ca. 20% weniger fatal verlaufenden Fällen im Herbst gegenüber Winter (RR 0,783; 95 % CI). Die Überlebenszeit ist bei Herbstpatienten unter 30 Jahren um mehr als 60% erhöht (RR 0,364; 95 % CI). Die erhöhten Vitamin-D-Spiegel haben einen günstigen Einfluss auf die konventionelle Therapie.
    (Epidemiologische Untersuchung über 36 Jahre; Porojnicu AC et al.; Season of diagnosis is a prognostic factor in Hodgkin's lymphoma: a possible role of suninduced vitamin D; Br J Cancer 2005; 93: 571-574)
• Magnesium und Zink
  • Bei Kindern mit akuter lymphatischer Leukämie ALL und malignem Lymphom (hämatologische Neoplasien) finden sich gegenüber Kontrollen im Haar erniedrigte Spiegel an Magnesium (signifikant nur bei T-Zell-ALL) sowie signifikant erniedrigte Spiegel an Zink. Auch die Serum-Zinkspiegel sind erniedrigt.
    (58 Teilnehmer; Sahin G et al.; High prevelance of chronic magnesium deficiency in T cell lymphoblastic leukemia and chronic zinc deficiency in children with acute lymphoblastic leukemia and malignant lymphoma; Leuk Lymphoma 2000; 39: 555-562)
• Selen
  • Bei Patienten mit aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (hämatologische Neoplasie) unter Anthracyclinbasierter Chemotherapie und/oder Radiatio korrelieren die Serum-Selenspiegel positiv mit Ansprechrate (OR 0,62; 95 % CI) und Langzeitremission nach Erstbehandlung sowie Gesamtüberlebenszeit (HR 0,76 für 0,2 mcmol/l Anstieg; 95 % CI).
    (Last KW et al.; Presentation serum selenium predicts for overall survival, dose delivery, and first treatment response in aggressive non-Hodgkin's lymphoma; J Clin Oncol 2003; 15; 2: 2335-2341)
• Traubenkernextrakt (OPC)
  • Durch Traubenkernextrakt (OPC) wird dosis- und zeitabhängig die Apoptose in menschlichen Leukämiezellen induziert (über Aktivierung der c-Jun NH2-terminal Kinase).
    (Gao N et al.; Induction of apoptosis in human leukemia cells by grape seed extract occurs via activation of c-Jun NH2-terminal kinase; Clinical Cancer Research 15, 140, January 1, 2009. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1447)
• Resveratrol
  • Resveratrol induziert Survivin-Downregulation und Apoptose sowie Inhibierung des Zellwachstums in T-Zell-Leukämie-Zellreihen.
    (Hayashibara T et al.; Resveratrol induces downregulation in survivin expression and apoptosis in HTLV-1-infected cell lines: A prospective agent for adult T cell leukemia chemotherapy; Nutrition and cancer 2002, 44, 192-201)
  • Resveratrol inhibiert das Wachstum von Leukämie-Zellen in Kulturen. Es induziert Leukämiezell-Differenzierung, Apoptose, Zellzyklus-Arrest in der S-Phase, Inhibierung der DNA-Synthese durch Blockierung von Ribonukleotid-Reduktase oder DNA-Polymerase.
    (Tsan MF et al.; Anti-leukemia effect of resveratrol. Leuk. Lymphoma 2002; 43, 983-987)
  • Resveratrol 50 microM induziert Apoptose bei mehr als 80 % von CD95-sensitiven und CD95–resistenten Zellen akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) durch Depolariastion mitochondrialer Membranen und durch Aktivierung von Caspase-9, unabhängig von CD-95-Signaling. Es findet sich keine signifikante Zytotoxizität gegenüber normalen peripheren Blutzellen.
    (Dorrie J et al.; Resveratrol induces extensive apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes and activating caspase-9 in acute lymphoblastic leukemia cells. Cancer Res. 2001; 61, 4731-4739)
  • Resveratrol entwickelt antiproliferative Aktivität. Es inhibiert Proliferation und induziert Zytotoxizität bzw. Apoptose von Zellen bei der malignen Lymphomerkrankung Waldenströms Makroglobulinämie (WM). Periphere Blutzellen werden nicht beeinflusst. Resveratrol zeigt synergistische Zytotoxizität bei der Kombination mit Dexamethason, Fludarabin und Bortzomib.
    (Roccaro AM et al.; Resveratrol Exerts Antiproliferative Activity and Induces Apoptosis in Waldenstrom's Macroglobulinemia; Clin. Cancer Res 2008; 14: 1849 – 1858)
  • Das Ziel dieser Studie war es, Wechselwirkungen von Ellagsäure und Quercetin mit Resveratrol (Polyphenole) bei der Induktion der Apoptose und der Verringerung des Zellwachstums in der menschlichen Leukämie-Zellen (MOLT-4) aufzuzeigen. Die Kombination aus Ellagsäure mit Resveratrol wirkt mehr als additiv synergistisch. Beide Substanzen induzieren alleine und gemeinsam signifikante Veränderungen in der Kinetik von Zellzyklen. Es bestehen positive synergistische Interaktionen zwischen Ellagsäure und Resveratrol sowie zwischen Quercetin und Resveratrol bei der Induktion der Caspase-3-Aktivität. Das antikanzerogene Potential von Nahrungsmitteln mit Polyphenolen kann durch synergistische Effekte verstärkt werden.
    (Mertens-Talcott SU, Percival SS; Ellagic acid and quercetin interact synergistically with resveratrol in the induction of apoptosis and cause translent cell cycle arrest in human lekemia cells; Cancer Lett 2005; 218; 141-151)

 

E) HAUT

• Vitamin C
  • Vitamin C induziert in vitro die Apoptose von Melanomzellen.
    (Kang JS et al.; Sodium ascorbate (vitamin C) induces apoptosis in melanoma cells via the down-regulation of transferrin receptor dependent iron uptake; J Cell Physiol 2005; 204: 192-197)
• Vitamin E
  • Vitamin E fördert in vitro den Ruhezustand und inhibiert die Angiogenese bei Melanomzellen. Es unterdrückt auch signifikant die Expression von VEGF (Endothel-Wachstumsfaktor), VEGF-Rezeptor 1 und VEGFRezeptor 2 in Melanomen.
    (Malafa MP et al.; Inhibition of angiogenesis and promotion of melanoma dormancy by vitamin E succinate; Ann Surg Oncol 2002; 9: 1023-1032)
• Vitamin D
  • Niedrige Vitamin D-Spiegel sind signifikant verbunden mit größerer Tumordicke (nach Berslow) bei malignem Melanom und einem fortgeschrittenen Stadium. 564 Patienten hatten 25-OH-D-Spiegel < 20 ng/ml, 145 hatten Spiegel von 20-30 ng/ml und nur 55 hatten Spiegel im Normbereich von mindestens 30 ng/ml.
    (764 Teilnehmer; Gambichler T et al.; Serum-25-hydroxyvitamin D serum levels in a large German cohort of patinets with melanoma; Br J Dermatol 2013; 168; 625-628)
  • Polymorphismen des Vitamin-D-Rezeptor-Gens sind verbunden mit Anfälligkeit und Prognose bezüglich malignem Melanom (MM). Die Daten legen nahe, dass das antiproliferativ wirkende Calcitriol (1,25(OH)2D3), der Ligand von VDR, einen protektiven Einfluss gegenüber MM besitzt.
    (Fallkontroll-Studie; 424 Teilnehmer; Hutchinson PE Et al.; Vitamin D receptor polymorphisms are associated with altered prognosis in patients with malignant melanoma; Clin Cancer Res 2000; 6: 498-504)
• Selen
  • Bei malignen Melanomen und kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) finden sich erniedrigte Serum-Selenspiegel in Abhängigkeit vom Stadium der Krankheit: Sie sind bei Tumorrezidiven signifikant niederiger als bei Tumoren ohne Rezidiv.
    (251 Teilnehmer; Deffuant C et al.; Serum selenium in melanoma and epidermotropic cutaneous T-cell lymphoma; Acta Derm Venereol 1994; 74: 90-92)
  • Patienten mit malignem Melanom haben signifikant niedrigere Selenspiegel (mit dem Schweregrad zunehmend) als Kontrollpersonen.
    (101 Teilnehmer; Reinhold U et al.; Serum selenium levels in patients with malignant melanoma; Acta Derm Venereol 1989; 69: 132-136)
• Resveratrol
  • Die Sonnenstrahlung umfasst ein großes elektromagnetisches Spektrum einschließlich UV-Strahlung, das gegenüber normalen Zellen potenziell schädlich ist sowie ionisierende Strahlung, die therapeutisch bei der Zerstörung von Krebszellen nützlich ist. UV-Strahlung ist für eine Mehrheit von Hautkrebs sowie für Präkanzerosen wie die aktinische Keratose verantwortlich. Chemoprävention von UV-Schäden über nichttoxische Substanzen, insbesondere pflanzliche Antioxidantien, ist ein Ansatz zur Prävention von Photoschäden einschließlich der Photokarzinogenese. In diesem Beitrag werden die photoprotektiven Wirkungen von Resveratrol gegenüber UVB-Exposition-vermittelten Schäden diskutiert. Darüber hinaus haben wir auch über Studien besprochen, die zeigen, dass Resveratrol die therapeutische Wirkung ionisierender Strahlung gegenüber Krebszellen verbessern kann. Aufgrund der Literaturdaten kann Resveratrol nützlich sein zur Prävention von UVB-vermittelten Schäden, einschließlich Hautkrebs und die Wirkung von Strahlentherapien gegen hyperproliferative, präkanzeröse und neoplastische Zustände verbessern.
    (Reagan-Shaw S et al.; Resveratrol imparts photoprotection of normal cells and enhances the efficacy of radiation therapy in cancer cells; Photochem Photobiol 2008; 84: 415-421)
  • Der Nicht-Melanom-Hautkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte maligne Erkrankung in den Vereinigten Staaten. Die Hauptursache besteht im mehrfachen Kontakt mit der Ultravioletten (UV)-Strahlung (insbesondere die UV-B-Komponente, 290-320 nm) der Sonne. Die Chemoprävention durch natürlich vorkommende Substanzen wird als neuere Dimension im Management von Neoplasien (einschließlich Hautkrebs) angesehen. Wir haben gezeigt, dass Resveratrol Schutz vor akuten UV-B-vermittelten kutanen Schäden bei SKH-1 haarlosen Mäusen vermittelt. Das Verständnis dieses Mechanismus ist wichtig. Wir haben bereits gezeigt, dass Resveratrol chemopräventive Wirkungen gegen eine Reihe von UV-Exposition-vermittelte Veränderungen im cki-Cyclin-CDK-Netzwerk, und dem Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg hat. In dieser Studie wurde an alternierenden Tagen die Haut von SKH-1 Nacktmäusen mit UV-B bestrahlt. Topische Vorbehandlung mit Resveratrol führte zu einer signifikanten Hemmung einer durch UV-B Exposition vermittelten Zunahme von Zellwucherungen (Ki-67 Immunfärbung), von epidermaler Cyclooxygenase-2 und Ornithin-Decarboxylase, etablierten Markern der Tumor-Promotion, von Protein-und Messenger-RNA-Spiegeln von Survivin und von der Phosphorylierung von Survivin in der Haut der Mäuse. Resveratrol Vorbehandlung führte auch zu einer Umkehrung der UV-B-vermittelten Abnahme von Smac / DIABLO und der Zunahme der UV-B-vermittelten Induktion der Apoptose in der Maus-Haut und zu einer Zunahme der UV-B-vermittelten Induktion der Apoptose in der Maus-Haut. Insgesamt zeigt unsere Studie, dass Resveratrol chemopräventive Effekte gegenüber UV-B-Expositionsvermittelte Schäden in der Haut von SKH-1 haarlosen Mäusen hat über die Hemmung von Survivin und den damit verbundenen Ereignissen.
    (Aziz MH et al.; Prevention of ultraviolet-B radiation damage by resveratrol in mouse skin is mediated via modulation in surviving; Photochem Photobiol 2005; 81: 25-31)

 

 

Quelle: Dr. Udo Böhm, Handbuch Krebs, 2014