Was sind Mitochondrien?

• Mitochondrien sind Zellorganellen
• zwischen 0,5 und 10 μmol lang
• nehmen zwischen 3 und 30% des Zellvolumens ein
• ihre Oberfläche bildet eine Fläche von 14000 m²
• Zellen enthalten bis zu 1000 Mitochondrien (abhängig von der Funktion der jeweiligen Zelle)

 

Wie ist ein Mitochondrium aufgebaut?

• Beinhaltet eigene „mDNA“ (Struktur von DNA und Ribosomen wie bei Bakterien)
• Kleiner doppelsträngiger DNA-Ring (v.a. durch Mutter vererbt)
• 2– 10 Kopien pro Mitochondrium
• Kompakt (ca. 1000 Proteine; fast nur kodierte Abschnitte)
• Kein Histon-Schutz
• Kaum Fehlererkennungs- und Reparaturmechanismen
• Daher können Mitochondrien leicht durch oxidativen & nitrosativen Stress (freie Radikale) geschädigt werden!

 

Was sind die Aufgaben der Mitochondrien?

1. Energiegewinnung
   1. Mitochondrien sind Kraftwerke und Motoren unserer Zellen: Makronährstoffe (Kohlenhydrate, Eiweiße, Fette) enthalten chemisch gebundene Energie, die den Zellen nicht direkt zur Verfügung steht (vgl. „Öl“). Diese Energie muss zunächst außerhalb der Mitochondrien aufbereitet werden. Wie „Benzin“ in einem Motor werden die aufbereiteten Nährstoffe (mit Unterstützung von „Cofaktoren“) verbrannt, um nutzbare Energie zu erzeugen.
   2. 95% der Zellenergie wird in den Mitochondrien produziert, ~ 65 kg ATP/Tag über oxidative Phosphorylierung, Beta-Oxidation und Zitratzyklus
   3. Nebenprodukt bei Energiegewinnung: Freie Radikale, die zu oxidativem Stress führen (physiologisch 2-5 % aus Sauerstoff; ggf. bis auf 25 % ansteigend) à Problem: Schädigungsrisiko für 1.-3. durch freie Radikale hoch (oxidative Schädigung in Mitochondrien 10–20-mal häufiger als bei Kern-Erbgut)!
2. Beteiligung an wichtigen intrazellulären Prozessen über mitochondriale DNA (mDNA), z.B.:
   1. Steuerung von Zellfunktionen (über Kalziumkonzentration)
   2. Schutz des Rests der Zelle vor freien Radikalen
   3. Signalfunktion für Immunsystem (z.B. Virenabwehr)
   4. Involviert in Autophagie (Mitophagie) und Apoptose
3. Bereitstellung von Zwischenprodukten für anabole Prozesse im Citratzyklus (wie Ketosäuren, Zitronensäure), z.B. für Amino- und Fettsäurenbiosynthese, Glukoneogenese, Hämbildung

 

 

Die wichtigsten 4 Quellen der Energiegewinnung in den Mitochondrien:

 

Relevante Co-Faktoren für diese 4 Energiegewinnungsprozesse:

Ohne die u.g. Co-Faktoren können die Energiegewinnungsprozesse in den Mitochondrien nicht ablaufen. Daher ist auf eine ausreichende Verfügbarkeit v.a. folgender Co-Faktoren zu achten:

• B-Vitamine
• L-Carnitin
• Coenzym Q10
• Magnesium
• Alpha-Liponsäure (ALA)
• Schwefel
• Kupfer
• Calcium
• Eisen
• Mangan

 

Ad 1: Beta-Oxidation und die wichtige Rolle von L-Carnitin:

• Energiestoffwechsel: L-Carnitin als „Biocarrier“ von Fettsäuren in die Mitochondrien
  • Transportmolekül für freie langkettige Fettsäuren in Mitochondrien
  • 95% des Vorkommens von L-Carnitin in Herz- u. Skelettmuskulatur, da dort großer Energie- und damit „Mitochondrienbedarf“ vorliegt
  • Leistungsfördernd
• Beeinflussung der Blutfettwerte
• Membranstabilisierende, antioxidative und neuroprotektive Eigenschaften
• Immunsystem: Steigerung der…
  • Lymphozytenproliferation
  • Phagozytoseaktivität von Granulozyten und Monozyten
  • Natürliche-Killerzellen-Aktivität
• Entgiftungsfunktion
  • Leber-Metabolisierung toxischer Substanzen: Transportmolekül („Biocarrier“) der toxischen Metaboliten zur Ausscheidung über Niere

 

Ad 4: Die Atmungskette (oxidative Phosphorylierung) und die wichtige Rolle von Coenzym Q10:

• Energiestoffwechsel: das Coenzym Q10 ist zentraler Bestandteil der Atmungskette (Elektronentransportkette) in der inneren Mitochondrienmembran (Umwandlung von oxidiertem Ubichinon in reduziertes Ubichinol)
• Antioxidans
  • Reduziert oxidativen Stress und seine Folgen (Arteriosklerose, Krebs, beschleunigtes Altern, usw.)
  • Lokalisation in Mitochondrien (besonders gute und schnelle lokale Wirkung auf Sauerstoffradikale)
  • Beteiligt an Reduktion von oxidierten Vitamin E
• Mitochondriale Störungen, oxidativer Stress und Coenzym Q10:

 

 

Mitochondriale Dysfunktion / Mitochondriale Erkrankungen

• Bei mitochondrialer Dysfunktion und bei mitochondrialen Erkrankungen bestehen unterschiedlich stark ausgeprägte Defekte des Stoffwechsels in den Mitochondrien. Die Defekte werden unterteilt in
  • primär (genetisch bedingt)
  • sekundär (erworben)
• Mitochondriale Erkrankungen sind häufiger als angenommen: Prävalenz ca. 11,8 / 100 000

 

Ursachen mitochondrialer Dysfunktion

(adaptiert an Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie)

• Störungen der mitochondrialen Energieproduktion
  • Insbesondere die beiden Energiegewinnungsprozesse oxidative Phosphorylierung (4) und Fettsäureabbau (1)
  • Risiko hoch wegen Radikalbildung und Beteiligung vieler Enzyme
  • In Folge von
    • Primär: Defekten in nukleären Genen oder Mutationen der mtDNA, z.B. singuläre mtDNA-Deletionen oder mtDNA-tRNA-Punktmutationen
    • Sekundär:
      • Fehlern bei Energiegewinnung oder Prozess-Steuerung, z.B. durch Stoffwechselstörungen, Metabolite, Schadstoffe, Mangel an Coenzym Q 10, L-Carnitin, Antioxidantien und Cofaktoren
      • Epigenetischen Einflüssen (z.B. aus der Umwelt)

 

Symptome

• Symptome klassischer mitochondrialer Erkrankungen treten v.a. auf in Geweben mit hoher Abhängigkeit von mitochondrialer Energieproduktion und hohem Energiebedarf, bspw. im Bereich:
  • Augen (Sehen)
  • HNO (Innenohr)
  • Zentrales Nervensystem (ZNS) und peripheres Nervensystem
  • Herz- und Skelettmuskulatur
  • Pankreas
  • Niere
  • Leber
• „Typische“ Symptome als Hinweise auf mitochondriale Störungen (Quelle: (Zeviani u. Carelli 2003):
  • Erwachsene:
    • Müdigkeit
    • Schwäche
    • Konzentrationsstörungen
    • Depressive Stimmung
    • Störungen der Sinneswahrnehmung
    • Myopathien
    • Gelenkschmerzen
  • Kinder:
    • generalisierte Muskelhypotonie ("floppy infant")
    • psychomotorische Entwicklungsverzögerung
    • Laktatazidose
    • Kardiopulmonales Versagen

Diagnostik

Labor-Normalwerte der für die Mitochondrien-Funktion relevanten Parameter:

Mitochondrien
ATP intrazellulär Pyruvat Laktat Laktat-Pyruvat Q10 L-Carnitin LDH (Serum) Aktive Mitochondrien (vgl. Mitochondriale Aktivität)	2-8 μmol/l 39-82 μmol/l 5-20 mg/dl (0,55-2,2 mmol/l) < 20:1 (ideal 10:1) 0,5-2,5 mg/l 20-50 mcmol/l < 245 U/l > 99 %
Entzündung
sensitivesCRP IL-6 IL-8 IL-10 (T-Zellen) TNF-α (Makrophagen)	< 5 mg/dl < 5 pg/ml < 2 pg/ml < 1072 pg/ml < 0,5 pg/ml bzw. < 8,1 pg/ml
Oxidativer Stress / Nitrosativer (NO) Stress
Gesamtantioxidantienstatus (TAS, antioxidative Kapazität) im Serum MDA (Malondialdehyd) im EDTA-Plasma Hydroperoxide (1 FORT = 7,6 mcmol/l H2O2)	1,3-1,7 mmol/l 0,36-1,42 μmol/l < 230 FORT
Nitrotyrosin (Korrelat für Peroxynitritbildung) Holo-Transcobalamin im Serum (B12 = NO-Fänger) oder Methylmalonsäure (B12-Mangel-Marker) im Urin	< 10 nmol/l < 50 pmol/l < 2 nmol/mol Krea

 

 

Mikronährstoff-Therapie bei mitochondrialer Dysfunktion:

• Antioxidative Enzyme wie SOD, Peroxidasen, Katalasen („1. Verteidigungslinie“)
• Coenzym Q10 (Energie und Radikalen-Schutz)
• L-Carnitin (Energie)
• Vitamine C, D und E, Selen, Zink sowie sekundäre Pflanzenstoffe („2. Verteidigungslinie“: Radikalen-Schutz, Entzündungshemmung)
• Cofaktoren (v.a. Vitamin-B-Komplex)
• Mögliche Dosierempfehlung:

Wirkstoff	Dosis
Vitamin C Vitamin E Selen Polyphenole (z.B. Resveratrol) Coenzym Q 10	3 x 0,5-1 g 200-400 mg 100 μg 40-125 mg 60-150 mg
Vit. B1 / B2 / B3 Vit. B6 / B12 / Folsäure / Vit B5	50-100 mg / 10-100 mg / 50-75 mg 50-100 mg / 1 mg / 1 mg / 10-100 mg
Zink Mangan Magnesium Ungesättigte Fettsäuren L-Carnitin	20-60 mg 2-30 mg 300-500 mg 1-3 g 1-3 g
α-Liponsäure	200-600 mg