gebaseerd op
Recensies
Regulatie van het immuunsysteem door Treg-cellen
Regulerende T-cellen (Tregs) fungeren als "Remmen" Tregs maken deel uit van het immuunsysteem. Ze zorgen ervoor dat immuuncellen niet per ongeluk het eigen weefsel van het lichaam aanvallen, waardoor auto-immuunziekten worden voorkomen. Deze cruciale rol van Tregs werd ontdekt door de Nobelprijswinnaars van 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow en Fred Ramsdell) – zij ontdekten dat speciale T-cellen met de oppervlaktemarker CD25 (en de sleutelfactor FOXP3), bekend als Tregs, auto-agressieve immuuncellen onderdrukken. Onder normale omstandigheden is dit van vitaal belang, omdat zonder functionerende Tregs ernstige auto-immuunreacties kunnen optreden, zelfs op jonge leeftijd.
Kankercellen maken hier echter misbruik van. “Vredeshandhavers” In hun voordeel: tumoren trekken T-regulatorcellen aan en activeren deze, waardoor de eigen immuunrespons van het lichaam wordt versterkt. Killercellen zal worden vertraagd. Kankercellen verschuilen zich letterlijk achter T-regulatorcellen., om het immuunsysteem te omzeilen. Moderne therapieën proberen daarom deze remmen in de tumoromgeving op te heffen. "Bij de behandeling van kanker ligt de focus op het uitschakelen of vernietigen van de T-regulatorcellen, zodat het immuunsysteem de kwaadaardige cellen kan aanvallen.", Immunoloog Marie Wahren-Herlenius van het Karolinska Instituut legde uit bij de ontvangst van de Nobelprijs. Hoewel er onderzoek wordt gedaan naar medicijnen voor de behandeling van T-regulatorcellen bij auto-immuunziekten of na orgaantransplantaties, om te bevorderen, In de oncologie wordt juist de tegenovergestelde aanpak gevolgd: Gerichte verzwakking van Tregs, zodat het eigen afweermechanisme van het lichaam zich kan herstellen. Vol gas kan tegen de tumor worden toegediend.
Natuurlijke polyfenolen als ondersteuning van het immuunsysteem
De bevindingen over T-regulatorcellen hebben geleid tot een intensieve zoektocht naar werkzame stoffen die deze cellen kunnen beïnvloeden. Naast monoklonale antilichamen of genetische manipulatietechnieken komen ook natuurlijke stoffen steeds meer in beeld. Polyfenolen – een groep plantaardige ingrediënten, waaronder u.a. bijzonder Antioxidanten Hieronder vallen stoffen afkomstig van groene thee, druiven of fruit – met name stoffen die opmerkelijke immuunmodulerende effecten vertonen. Drie prominente voorbeelden zijn: EGCG, Resveratrol En Quercetine. Deze stoffen zijn op zichzelf geen geneesmiddel tegen kanker, maar zouden wel kunnen helpen. begeleidend in de Immuno-oncologie behulpzaam zijn. Ze lijken daartoe in staat te zijn. om het evenwicht van het immuunsysteem te beïnvloeden – soms door het te remmen, soms door het te versnellen – afhankelijk van de behoefte.. In de context van tumorbestrijding is het bijzonder interessant dat ze worden gebruikt in laboratoriumonderzoek en eerste klinische studies. het aantal of het effect van Treg-cellen verminderen en tegelijkertijd de immuuncellen versterken die tumoren bestrijden. Hieronder wordt uitgelegd hoe deze polyfenolen werken en hoe ze kunnen worden ingezet – gebaseerd op de nieuwe bevindingen die met de Nobelprijs zijn bekroond.
EGCG – Groene thee-extract met een anti-Treg-effect
EGCG (epigallocatechinegallaat) is het belangrijkste polyfenol in groene thee. Groene thee wordt al lange tijd als gezond beschouwd. u.a. vanwege de antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen.Recente onderzoeken tonen nu aan dat EGCG Het heeft ook een positieve invloed op het immuunsysteem in de tumoromgeving.. Simpel gezegd kan EGCG helpen het immuunsysteem te versterken. minder geremd wordt.
In een klinische studie met leukemiepatiënten (chronische lymfatische leukemie) werd waargenomen dat een extract van groene thee (rijk aan EGCG) het aantal Treg-cellen in het bloed significant verminderde. verminderd. Tegelijkertijd namen twee belangrijke signalen af die Treg-cellen normaal gesproken gebruiken om de immuunrespons te onderdrukken: de Interleukine-10 (IL-10) en TGF-β[7]. Vergelijkbare resultaten werden aangetoond in een andere studie bij patiënten met acute myeloïde leukemie die gedurende enkele maanden polyfenolen uit groene thee innamen: De frequentie van Treg-cellen nam af., terwijl tegelijkertijd actiever Killer T-cellen (CD8⁺) natuurlijke killercellen waren aantoonbaar[8]. Dit suggereert dat EGCG een type is van Ontketenen De antitumorale immuuncomponent doet dit door de door Treg-cellen veroorzaakte rem te versoepelen.
Deze effecten worden ook waargenomen in diermodellen. In een muizenmodel van huidkanker (melanoom) leidde behandeling met EGCG ertoe dat tumorcellen minder PD-L1 tot expressie brachten – PD-L1 is een “Kleding” eiwit waarmee de tumoren zich verbergen voor aanvallen van het immuunsysteem.In aanvulling Het aantal immunosuppressieve Tregs in het tumorweefsel nam af., waardoor de uitgeputte cytotoxische T-cellen hun tumorvernietigende functie konden hervatten.[9]. Over het algemeen suggereren deze onderzoeken dat EGCG Gerichte verzwakking van Tregs en kunnen hun remmende invloed verminderen[9][10].
Belangrijke effecten van EGCG op tumoren (voorbeelden uit studies):
· Een extract van groene thee (met een hoog EGCG-gehalte) verminderde het aantal circulerende Treg-cellen bij leukemiepatiënten en verlaagde tegelijkertijd de niveaus van de remmende boodschapperstoffen IL-10 en TGF-β die door Treg-cellen worden vrijgegeven.[7].
· Bij een andere patiëntengroep (leukemie) leidde EGCG tot minder Tregs evenals actievere killercellen: De verhouding tussen cytotoxische CD8 T-cellen en NK-cellen met een actief profiel is toegenomen.[8].
· In het muizenmodel (melanoom) EGCG blokkeerde een belangrijk mechanisme waarmee het immuunsysteem zich onttrekt. De tumor: Tumorcellen produceerden minder PD-L1 en er infiltreerden aanzienlijk minder Treg-cellen in het tumorweefsel. Hierdoor konden de eigen T-killercellen van het lichaam de tumorcellen weer effectiever vernietigen.[9].
Deze resultaten suggereren dat EGCG als natuurlijk “immuunversterkend” adjuvans Het zou gebruikt kunnen worden. Het zou dan naast conventionele kankertherapieën worden toegediend om het immuunsysteem te ondersteunen – door de tumorgerelateerde immuunrem (Tregs) los te laten en de aanval van immuuncellen te versterken.[10]. Belangrijk is dat groene thee en EGCG over het algemeen goed worden verdragen en weinig bekende ernstige bijwerkingen hebben, wat het gebruik ervan in klinische studies vergemakkelijkt.
Resveratrol – een polyfenol uit rode druiven
Resveratrol is een plantaardig polyfenol dat voornamelijk voorkomt in de schil van rode druiven (en dus ook in rode wijn). Het verwierf bekendheid als “Gezondheidsbevorderende” stof in rode wijn, onder andere vanwege de besproken voordelen voor het cardiovasculaire systeem en het verouderingsproces. Ondertussen wordt steeds duidelijker dat resveratrol ook antitumorale en immunomodulerende eigenschappen bezit. In de context van Tregs betekent dit: Resveratrol kan het immuunevenwicht van de tumor herstellen ten gunste van de Aanvallende cellen beweging.
In diverse preklinische studies (tumormodellen) werd waargenomen dat resveratrol specifiek het aantal Treg-cellen nam af en versterkt tegelijkertijd de effector-immuuncellen. In muismodellen van leverkanker leidde resveratrol bijvoorbeeld tot beide effecten. CD4⁺FOXP3⁺-Tregs en CD8⁺CD122⁺-Tregs (een specifieke Treg-variant) werd significant verminderd[11]. Interessant genoeg verminderde dit ook het aandeel van de zogenaamde M2-macrofagen Dit zijn tumorgerelateerde fagocytische cellen die de tumorgroei bevorderen. Tegelijkertijd... meer CD8⁺ T-cellen met interferon-γ (IFN-γ) – een belangrijk signaalmolecuul dat kanker bestrijdt – dat in de tumor wordt aangetroffen[11]. Resveratrol veranderde daarom de Immuunprofiel in de tumor gericht op “antikanker”: Minder remcellen, maar meer aanvalscellen.
Deze verandering ging gepaard met significante verschuivingen in immuunsignaalmoleculen. In de behandelde tumoren daalden de niveaus van remmende cytokinen. TGF-β1 en IL-10, terwijl pro-inflammatoire, tumorvijandige mediatoren zoals TNF-α en IFN-γ toegenomen[12]. Dit toont aan dat het effect van resveratrol twee niveaus heeft – kwantitatief (minder Tregs) en functioneel (minder remmers, meer aanvalssignalen).
Vergelijkbare resultaten werden behaald in een melanoommodel (huidkanker bij muizen): toediening van resveratrol maakte de tumorremmen losser – zoals gemeten door een significante afname van TGF-β – en Het aantal Tregs (geïdentificeerd als CD4⁺CD25⁺ cellen) was verminderd.[13]. Zelfs onder moeilijke omstandigheden, z.B. Tijdens bestralingstherapie bleek een resveratrolderivaat (HS-1793) effect te hebben in een borstkankermodel. het aantal Tregs verder verminderen en was in staat de productie van IL-10 en TGF-β (oftewel de immunosuppressieve factoren) te onderdrukken.[14].
Belangrijkste onderzoeksresultaten over de immunologische effecten van resveratrol:
· In muismodellen van leverkanker Resveratrol verminderde de Treg-populatie aanzienlijk.. Tegelijkertijd is het aantal M2 tumormacrofagen (die de tumorgroei bevorderen), terwijl actieve CD8⁺ T-killercellen verhoogde hoeveelheden IFN-γ produceerden – een indicatie van een versterkte antitumorimmuniteit.[11]. Bovendien waren de remmende cytokinen in de tumor (TGF-β1, IL-10) significant verminderd, terwijl ontstekingsmediatoren zoals TNF-α toenamen.[12].
· In een muizenmodel voor melanoom leidde resveratrol tot minder immunosuppressieve signalen: Het tumorweefsel vertoonde lagere TGF-β-niveaus en de populatie Tregs (CD4⁺CD25⁺) was afgenomen.[13].
· Een resveratrol-analoog (HS-1793) bleek effectief te zijn in combinatie met radiotherapie. Het aantal Tregs verder verminderen en de afgifte van IL-10 en TGF-β remmen.. Dit keerde de door straling veroorzaakte immuunsuppressie in een borsttumormodel gedeeltelijk om.[14].
Resveratrol vertoont dus een groot potentieel als immunomodulator in de context van tumoren.Door Treg-cellen en andere immunosuppressieve cellen (zoals M2-macrofagen) te onderdrukken. Het keert het immunologische "microklimaat" van de tumor om. – weg van tolerantie, richting aanval[15]. Het is opmerkelijk dat deze effecten op vergelijkbare wijze zijn waargenomen bij verschillende soorten tumoren (leverkanker, huidkanker, borstkanker), wat wijst op een algemeen mechanisme. Hoewel de meeste gegevens afkomstig zijn van diermodellen, bieden ze een duidelijke biologische basis. Motivering: Resveratrol zou als aanvullend middel bij kankertherapie kunnen dienen., Om het immuunsysteem te versterken. Vanwege de natuurlijke oorsprong en lage toxiciteit zou het ideaal zijn als aanvulling op bestaande therapieën – vooral omdat het diverse aangrijpingspunten heeft (signaalroutes zoals STAT3, immuunceltypen zoals Treg's en macrofagen). Meerdere vliegen in één klap slaan. zou kunnen.
Quercetine – een plantaardige flavonoïde met een dubbele werking
Quercetine is een wijdverspreid polyfenol (een flavonoïde) dat in veel fruit en groenten voorkomt (z.B. (appels, uien, bessen). Het staat bekend om zijn antioxidante en ontstekingsremmende werking. Quercetine trekt de aandacht in de immuno-oncologie omdat het Het heeft een dubbel effect.: Enerzijds kan het immunosuppressieve mechanismen (zoals Treg-cellen) verzwakken, anderzijds kan het de directe afweer tegen de tumor versterken.
Schematische weergave met quercetine als voorbeeld: Quercetine (groene molecule) Het beïnvloedt de immuunomgeving van de tumor door remmende signalen geblokkeerd (blauwe lijnen) en Activering van verdedigingssignalen (rode pijlen). Ten eerste remt quercetine pro-inflammatoire cascades zoals IL-6 → JAK2 → STAT3, die normaal gesproken Tregs, IL-10 en PD-L1 induceren.[16]. Hierdoor Tumorcellen produceren minder PD-L1. (een “camouflagesignaal”) en Het aantal Tregs en IL-10 is verminderd. – waardoor de remmen van het immuunsysteem loslaten. Ten tweede bevordert Quercetine via andere routes (z.B. door de CD47/PDK1-signalen te beïnvloeden) Transformatie van macrofagen naar de M1-"oorlogsvorm" en stimuleert CD8⁺ T-cellen. Meer tumorbestrijdende M1-macrofagen, meer cytotoxische T-cellen en een verhoogde afgifte van IL-2 en IFN-γ. zijn het resultaat[16]. Uiteindelijk verschuift quercetine het evenwicht in de tumor weg van onderdrukking en naar actieve immuunafweer.
Onderzoek met modelsystemen toont aan dat deze mechanismen niet louter theoretisch zijn: in een muizenmodel voor borstkanker (triple-negatief borstcarcinoom, 4T1) zorgde quercetine ervoor dat het lokale immuunsysteem aanzienlijk agressiever werd tegen de tumor.Eén gemeten verhoogde niveaus van IL-2 en IFN-γ – zowel boodschapperstoffen die T-cellen en NK-cellen activeren – als een afname van IL-10, de immunosuppressieve cytokine van Treg-cellen.[17]. Daarbij werd er één gevonden meer CD4⁺ en CD8⁺ T-cellen in de tumor, met name een toename van actieve killercellen, en tegelijkertijd minder Tregs[17]. Zelfs de natuurlijke killercellen (NK) infiltreerde de tumor uitgebreider.[18]. Deze verschuiving ten gunste van effectorcellen is consistent met de hierboven genoemde moleculaire effecten van quercetine.
Onderzoekers konden ook het exacte signaalpad identificeren waarmee quercetine de vorming van Treg-cellen onderdrukt: het blokkeert het IL-6/JAK2/STAT3-pad, die chronisch geactiveerd is in veel tumoren en normaal gesproken de vorming van T-regulatorcellen en de afgifte van IL-10 stimuleert.[19]. Deze blokkade ontneemt de tumorcellen ook een belangrijk ontsnappingsmechanisme: de PD-L1-expressie wordt verminderd, wat betekent dat de tumorcellen zich minder goed kunnen verbergen voor de T-killercellen.[16]. Bovendien beïnvloedt quercetine de aangeboren Immuunafweer in de tumor: Het remt de vorming van tumorbevorderende M2-macrofagen (u.a. door de boodschapperstof CXCL8 te remmen en ondersteunt de Werving ofActivering van M1-fagocyten, die de tumor aanvallen[20][21]. Over het algemeen helpt quercetine om tumorweefsel beter toegankelijk te maken voor het immuunsysteem. "heet" om te maken – vanuit een immunologisch "koud", De verborgen tumor wordt een zichtbaar doelwit dat door de immuuncellen kan worden herkend en bestreden.[21][16].
Belangrijkste bevindingen over quercetine in de kankerimmunologie:
· In een agressief borstkankermodel verhoogde quercetine de concentratie van immuunactiverend Boodschapperstoffen Interleukine-2 En Interferon-γ, terwijl het immunosuppressief factor IL-10 verlaagd. Dit ging gepaard met een Toename van actieve CD4⁺- en CD8⁺-T-cellen, evenals NK-cellen. in de tumor en een Afname van Treg-cellen[17]. Muizen die met quercetine werden behandeld, vertoonden daarom een significant een veerkrachtiger tumor-immuunsysteem als onbehandeld.
· Quercetine Het blokkeert specifiek de IL-6/JAK2/STAT3-signaalcascade., waardoor vaak een immunosuppressieve omgeving in tumorcellen in stand wordt gehouden. Dit leidt tot minder Tregs en IL-10 gevormd en tot expressie gebracht door de tumorcellen minder PD-L1[16]. In de praktijk betekent dit dat de tumorcellen kwetsbaarder worden voor een immuunaanval, omdat de "beschermende bubbel" van Tregs en PD-L1 kleiner wordt.
· Tegelijkertijd Quercetine bevordert de antitumorale immuunrespons.: Het vergemakkelijkt de overgang van fagocyten naar de M1-modus (tumorvernietigend) en ondersteunt de proliferatie en activiteit van cytotoxische CD8 T-cellen (verhoogde IL-2- en IFN-γ-productie)[16]. Andere remmende cellen in de tumor (z.B. bepaalde myeloïde suppressorcellen) worden verminderd, terwijl de natuurlijke killercellen Hun afweer tegen tumoren zal worden versterkt.[16].
Samenvattend Quercetine werkt als een pacemaker van het immuunsysteem., Dit herstructureert de interactie in de tumoromgeving: weg van immuuntolerantie en richting actieve bestrijding. Hierdoor is quercetine een veelbelovende kandidaat als ondersteunende maatregel bij kankertherapie.
Bronnen: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow & Fred Ramsdell (Nobelprijs 2025, ontdekking van Treg-cellen); huidig onderzoek naar EGCG[7][9], Resveratrol[11][14] en quercetine[17][16] op het gebied van kankerimmunologie; en tevens achtergrondinformatie over de immunologie van kanker.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Nobelprijs voor geneeskunde toegekend aan wetenschappers voor onderzoek naar het immuunsysteem | Nobelprijzen | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | De rol van epigallocatechinegallaat in het tumormicro-omgeving, metabole herprogrammering en immunotherapie
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Recente ontwikkelingen in de immunomodulerende mechanismen van resveratrol in de tumormicroomgeving.
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Synergetische chemotherapie en immunomodulerende effecten van quercetine bij kanker: een overzicht
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full