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Regulação do sistema imunológico por Tregs
As células T reguladoras (Tregs) atuam como “Freios” do sistema imunológico. Elas garantem que as células imunes não ataquem erroneamente os próprios tecidos do corpo, prevenindo assim doenças autoimunes. Esse papel crucial das Tregs foi descoberto pelos laureados com o Prêmio Nobel de 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow e Fred Ramsdell) – eles descobriram que células T especiais com o marcador de superfície CD25 (e o fator chave FOXP3), conhecidas como Tregs, suprimem células imunes autoagressivas. Em condições normais, isso é vital, pois sem Tregs funcionais, reações autoimunes graves podem ocorrer até mesmo na infância.
No entanto, as células cancerígenas exploram isso. “Forças de Paz” Para sua vantagem: os tumores atraem e ativam os Tregs, aumentando assim a resposta imunológica do próprio corpo. Células assassinas será desacelerado. As células cancerígenas literalmente se escondem atrás das células Treg.para escapar do sistema imunológico. As terapias modernas, portanto, tentam liberar esses freios no ambiente tumoral. “No tratamento do câncer, o foco é reduzir ou destruir as células Treg para que o sistema imunológico possa atacar as células malignas.”“Foi isso que a imunologista do Instituto Karolinska, Marie Wahren-Herlenius, explicou ao receber o Prêmio Nobel. Enquanto isso, pesquisas estão sendo conduzidas sobre medicamentos para combater as células T reguladoras (Tregs) em casos de doenças autoimunes ou após transplantes de órgãos”, acrescentou ela. para promoverEm oncologia, adota-se a abordagem oposta: Enfraquecimento direcionado de Tregspara que as defesas naturais do corpo possam ser restauradas. Aceleração máxima Pode ser administrado contra o tumor.
Polifenóis naturais como auxílio imunológico
As descobertas sobre as células Treg desencadearam uma busca intensiva por substâncias ativas que possam influenciar essas células. Além de anticorpos monoclonais ou abordagens de engenharia genética, substâncias naturais também estão ganhando destaque. Polifenóis – um grupo de ingredientes de origem vegetal, que inclui u.a. particular Antioxidantes Isso inclui substâncias derivadas do chá verde, uvas ou frutas – ou seja, aquelas que apresentam efeitos imunomoduladores notáveis. Três exemplos importantes são: EGCG, Resveratrol e QuercetinaEssas substâncias não são curas para o câncer por si só, mas poderiam ser. acompanhante no Imuno-oncologia ser útil. Eles parecem ser capazes de Influenciar o equilíbrio do sistema imunológico – às vezes inibindo-o, às vezes acelerando-o – dependendo da necessidade.No contexto do controle tumoral, é particularmente interessante que estejam sendo utilizados em estudos laboratoriais e clínicos iniciais. reduzir o número ou o efeito dos Tregs e, simultaneamente, fortalecem as células imunológicas que combatem tumores. A seguir, explicamos como esses polifenóis funcionam e como podem ser utilizados, com base nas novas descobertas premiadas com o Nobel.
EGCG – Extrato de chá verde com efeito anti-Treg
O EGCG (galato de epigalocatequina) é o polifenol mais importante do chá verde. O chá verde é considerado saudável há muito tempo. u.a...devido às suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Estudos recentes mostram que o EGCG também influencia positivamente o sistema imunológico no ambiente tumoral.Simplificando, o EGCG pode ajudar a fortalecer o sistema imunológico. menos freado torna-se.
Em um estudo clínico com pacientes com leucemia (leucemia linfocítica crônica), observou-se que um extrato de chá verde (rico em EGCG) reduziu significativamente o número de células Treg no sangue. reduzidoAo mesmo tempo, dois sinais-chave que os Tregs normalmente usam para suprimir a resposta imune diminuíram: o Interleucina-10 (IL-10) e TGF-β[7]Resultados semelhantes foram demonstrados em outro estudo com pacientes com leucemia mieloide aguda que tomaram polifenóis do chá verde durante vários meses: A frequência de Tregs diminuiu., ao mesmo tempo que mais ativo Células T assassinas (CD8⁺) células assassinas naturais foram demonstrativamente[8]Isso sugere que o EGCG é um tipo de Libertando O componente imunológico antitumoral faz isso afrouxando o freio induzido pelas células Treg.
Esses efeitos também são observados em modelos animais. Em um modelo murino de câncer de pele (melanoma), o tratamento com EGCG levou as células tumorais a expressarem menos PD-L1 – PD-L1 é um Proteína “roupas” com as quais os tumores se escondem dos ataques imunológicos. Além disso O número de Tregs imunossupressores no tecido tumoral diminuiu., o que permitiu que as células T citotóxicas exaustas retomassem sua função de destruir o tumor.[9]Em geral, esses estudos sugerem que o EGCG Enfraquecimento direcionado de Tregs e podem reduzir sua influência inibidora[9][10].
Efeitos importantes do EGCG em tumores (exemplos de estudos):
· Um extrato de chá verde (com alto teor de EGCG) reduziu o número de Tregs circulantes em pacientes com leucemia e, simultaneamente, diminuiu os níveis das substâncias mensageiras inibitórias IL-10 e TGF-β liberadas pelos Tregs.[7].
· Em outro grupo de pacientes (leucemia), o EGCG levou a menos Tregs assim como células assassinas mais ativasA proporção de células T CD8 citotóxicas em relação às células NK com perfil ativo aumentou.[8].
· No modelo de rato (melanoma) O EGCG bloqueou um importante mecanismo de evasão imunológica. O tumor: As células tumorais produziram menos PD-L1 e um número significativamente menor de Tregs infiltrou o tecido tumoral. Como resultado, as próprias células T citotóxicas do organismo conseguiram destruir as células tumorais com mais eficácia.[9].
Esses resultados sugerem que o EGCG como adjuvante natural “reforçador imunológico” Poderia ser utilizado. Seria então administrado juntamente com as terapias convencionais contra o câncer para fortalecer o sistema imunológico – liberando o freio imunológico relacionado ao tumor (Tregs) e intensificando o ataque das células imunológicas.[10]É importante destacar que o chá verde e o EGCG são geralmente bem tolerados e apresentam poucos efeitos colaterais graves conhecidos, o que facilita seu uso em ensaios clínicos.
Resveratrol – um polifenol presente nas uvas vermelhas
O resveratrol é um polifenol vegetal encontrado principalmente na casca das uvas vermelhas (e, portanto, no vinho tinto). Ganhou destaque como Substância “promotora da saúde” no vinho tinto, entre outras coisas, devido aos benefícios já discutidos para o sistema cardiovascular e os processos de envelhecimento. Enquanto isso, está ficando claro que o resveratrol também propriedades antitumorais e imunomoduladoras possui. No contexto dos Tregs, isso significa: o resveratrol pode restaurar o equilíbrio imunológico do tumor em favor do Células atacantes mover.
Em diversos estudos pré-clínicos (modelos tumorais), observou-se que o resveratrol especificamente o número de Tregs diminuiu e simultaneamente fortalece as células imunes efetoras. Por exemplo, em modelos de câncer de fígado em camundongos, o resveratrol levou a ambos Tregs CD4⁺FOXP3⁺ e Tregs CD8⁺CD122⁺ (uma variante específica de Treg) foram significativamente reduzidas[11]Curiosamente, isso também reduziu a proporção dos chamados Macrófagos M2 Essas são células fagocíticas associadas ao tumor que tendem a promover o crescimento tumoral. Paralelamente, mais células T CD8⁺ com interferon-γ (IFN-γ) – uma importante molécula de sinalização no combate ao câncer – encontrada no tumor[11]O resveratrol, portanto, transformou o Perfil imunológico do tumor com tendência a combater o câncer.Menos células de frenagem, mas mais células de ataque.
Essa mudança foi acompanhada por alterações significativas nas substâncias mensageiras do sistema imunológico.Nos tumores tratados, os níveis de citocinas inibitórias diminuíram. TGF-β1 e IL-10, enquanto mediadores pró-inflamatórios e antitumorais, como TNF-α e IFN-γ aumentou[12]Isso demonstra que o efeito do resveratrol tem dois níveis – quantitativamente (menos Tregs) e funcional (Menos inibidores, mais sinais de ataque).
Resultados semelhantes foram obtidos em um modelo de melanoma (câncer de pele em camundongos): a administração de resveratrol afrouxou os "freios" do tumor – conforme medido por uma diminuição significativa de TGF-β – e O número de Tregs (identificados como células CD4⁺CD25⁺) foi reduzido.[13]Mesmo em condições difíceis, z.BDurante a radioterapia, um derivado do resveratrol (HS-1793) demonstrou ter efeito em um modelo de câncer de mama. reduzir ainda mais o número de Tregs e foi capaz de suprimir a produção de IL-10 e TGF-β (ou seja, os fatores imunossupressores).[14].
Pesquisas destacam os efeitos imunológicos do resveratrol:
· Em modelos de camundongos com câncer de fígado O resveratrol reduziu significativamente a população de células Treg.Ao mesmo tempo, o número de macrófagos tumorais M2 (que promovem o crescimento tumoral), enquanto as células T assassinas CD8⁺ ativas produziram quantidades aumentadas de IFN-γ – uma indicação de imunidade antitumoral reforçada.[11]Além disso, as citocinas inibitórias no tumor (TGF-β1, IL-10) foram significativamente reduzidas, enquanto mediadores inflamatórios como o TNF-α aumentaram.[12].
· Em um modelo de melanoma em camundongos, o resveratrol levou a menos sinais imunossupressoresO tecido tumoral apresentou níveis mais baixos de TGF-β e a população de Tregs (CD4⁺CD25⁺) diminuiu.[13].
· Um análogo do resveratrol (HS-1793) mostrou-se eficaz em combinação com a radioterapia. reduzir ainda mais os Tregs e inibir a liberação de IL-10 e TGF-β.Isso reverteu parcialmente a imunossupressão induzida pela radiação em um modelo de tumor de mama.[14].
O resveratrol exibe, portanto, um grande potencial como imunomodulador no contexto tumoral. Ao suprimir Tregs e outras células imunossupressoras (como macrófagos M2) Ele reverte o “microclima” imunológico do tumor. – da tolerância para o ataque[15]É importante notar que esses efeitos foram observados de forma semelhante em diferentes tipos de tumores (câncer de fígado, câncer de pele, câncer de mama), sugerindo um mecanismo geral. Embora a maioria dos dados provenha de modelos animais, eles fornecem uma base biológica clara. Justificativa: O resveratrol pode servir como um agente adjuvante na terapia do câncer., para fortalecer o sistema imunológico. Devido à sua origem natural e baixa toxicidade, seria ideal como complemento às terapias existentes – especialmente por ter diversos alvos (vias de sinalização como STAT3, tipos de células imunes como Tregs e macrófagos). Matar vários coelhos com uma cajadada só. poderia.
Quercetina – um flavonóide vegetal com dupla ação
A quercetina é um polifenol (um flavonóide) amplamente distribuído, encontrado em muitas frutas e vegetais (z.B(Maçãs, cebolas, frutos silvestres). É conhecida pelos seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Em imuno-oncologia, a quercetina está a atrair atenção porque Tem um efeito duplo.Por um lado, pode enfraquecer os mecanismos imunossupressores (como os Tregs) e, por outro, fortalecer as defesas diretas contra o tumor.
Representação esquemática usando a quercetina como exemplo: Quercetina (molécula verde) influencia o ambiente imunológico do tumor por sinais inibitórios bloqueados (linhas azuis) e Ativação de sinais de defesa (setas vermelhas). Em primeiro lugar, a quercetina inibe cascatas pró-inflamatórias como IL-6 → JAK2 → STAT3, que normalmente induzem Tregs, IL-10 e PD-L1[16]Através disso As células tumorais produzem menos PD-L1. (um “sinal de camuflagem”) e Os níveis de Tregs e IL-10 estão reduzidos. – então os freios do sistema imunológico se afrouxam. Em segundo lugar. promove Quercetina por outras vias (z.B(ao influenciar os sinais de CD47/PDK1) Transformação de macrófagos na forma M1 “forma de guerra” e estimula as células T CD8⁺. Mais macrófagos M1 que combatem o tumor, mais células T citotóxicas e maior liberação de IL-2 e IFN-γ. são o resultado[16]Em resumo, a quercetina altera o equilíbrio no tumor, afastando-o da supressão e aproximando-o da proliferação celular. defesa imunológica ativa.
Estudos em sistemas modelo mostram que esses mecanismos não são meramente teóricos: em um modelo de câncer de mama em camundongos (carcinoma de mama triplo-negativo, 4T1), a quercetina fez com que o sistema imunológico local se tornasse significativamente mais agressivo contra o tumor. Medições foram realizadas. níveis elevados de IL-2 e IFN-γ – ambas substâncias mensageiras que ativam as células T e as células NK – bem como uma diminuição na IL-10, a citocina imunossupressora das células Tregs[17]Também foi constatado que mais Células T CD4⁺ e CD8⁺ no tumor, especificamente um aumento nas células assassinas ativas, e ao mesmo tempo menos Tregs[17]. Também o células assassinas naturais (NK) infiltraram o tumor de forma mais extensa[18]Essa mudança em favor das células efetoras é consistente com os efeitos moleculares da quercetina mencionados acima.
Os pesquisadores também conseguiram identificar a via de sinalização exata pela qual a quercetina suprime a formação de Tregs: Ela Bloqueia a via IL-6/JAK2/STAT3, que é cronicamente ativada em muitos tumores e normalmente impulsiona a formação de Tregs e a liberação de IL-10[19]Esse bloqueio também priva as células tumorais de um importante mecanismo de escape – o Expressão de PD-L1 é reduzida, o que significa que as células tumorais têm menos capacidade de se esconder das células T assassinas.[16]Além disso, a quercetina influencia o congênito Defesa imunológica no tumor: Inibe a formação de macrófagos M2 promotores do tumor (u.a...ao inibir a substância mensageira CXCL8) e apoia o Recrutamento ou ativação de fagócitos M1, que atacam o tumor[20][21]De forma geral, a quercetina ajuda a tornar o tecido tumoral mais acessível ao sistema imunológico. "quente" para fazer – a partir de um sistema imunológico "frio", o tumor oculto torna-se um alvo visível que pode ser reconhecido e combatido pelas células imunológicas.[21][16].
Principais descobertas sobre a quercetina na imunologia do câncer:
· Em um modelo agressivo de câncer de mama, a quercetina aumentou a concentração de ativador imunológico Substâncias mensageiras Interleucina-2 e Interferon-γ, enquanto isso imunossupressor fator IL-10 abaixado. Isso foi acompanhado por um Aumento de células T CD4⁺ e CD8⁺ ativas, bem como de células NK. no tumor e um Diminuição das células Treg[17]Portanto, os ratos tratados com quercetina apresentaram uma melhora significativa. sistema imunológico tumoral mais resistente como não tratado.
· Quercetina Ele bloqueia especificamente a cascata de sinalização IL-6/JAK2/STAT3., que frequentemente mantém um ambiente imunossupressor nas células tumorais. Isso leva a menos Tregs e IL-10 formado e expresso pelas células tumorais menos PD-L1[16]Em termos práticos, isso significa que as células tumorais ficam mais vulneráveis a um ataque imunológico, já que a "bolha protetora" de Tregs e PD-L1 diminui.
· Ao mesmo tempo A quercetina promove a resposta imune antitumoral.Isso facilita a transição dos fagócitos para o Modo M1 (destruidor de tumores) e promove a proliferação e atividade de células T CD8 citotóxicas (aumento da produção de IL-2 e IFN-γ)[16]Outras células inibitórias no tumor (z.B.certas células supressoras mieloides) são reduzidas, enquanto as células assassinas naturais Suas defesas contra o tumor serão fortalecidas.[16].
Resumindo A quercetina age como um marca-passo imunológico.A quercetina, que reajusta a interação dentro do microambiente tumoral, afastando-a da tolerância imunológica e direcionando-a para uma defesa ativa, torna-se uma candidata promissora como medida adjuvante na terapia do câncer.
Fontes: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Prêmio Nobel de 2025, descoberta dos Tregs); Pesquisa atual sobre EGCG[7][9]Resveratrol[11][14] e quercetina[17][16] em imunologia do câncer; bem como informações básicas sobre a imunologia do câncer.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Prêmio Nobel de Medicina concedido a cientistas por pesquisas sobre o sistema imunológico | Prêmios Nobel | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | O papel do galato de epigalocatequina no microambiente tumoral, na reprogramação metabólica e na imunoterapia
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Avanços recentes nos mecanismos imunomoduladores do resveratrol no microambiente tumoral
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Quimioterapia sinérgica e efeitos imunomoduladores da quercetina no câncer: uma revisão
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full