Was sind „freie Radikale“?

• Ein freies Radikal ist ein Atom oder Molekül mit einem oder mehreren ungepaarten Elektron(en)
• Freie Radikale sind sehr instabil und versuchen, Stabilität zu erlangen, indem sie das benötigte Elektron aufnehmen; daher sind freie Radikale sehr reaktiv
• Sie reagieren mit anderen chemischen Verbindungen, indem sie das benötigte Elektron einfangen und lösen so Kettenreaktionen mit Bildung weiterer Radikale aus.
• Diese Reaktionen verlaufen ungeregelt und unvorhersehbar – sie können generell alle biologischen Strukturen & Moleküle schädigen
• Besonders betroffen sind:
  Zellbestandteile (z.B. Schäden an Erbmaterial in Zellkern bzw. DNA)
  • Fette (Oxidation von Lipoproteinen) und Kohlenhydrate
  • Proteine / Enzyme
  • Aminosäuren wie z.B. L-Cystein (Glutathion-Baustein)

Was bedeuten „Oxidation“ und „Reduktion“?

• Ein Antioxidans gibt dem freien Radikal ein Elektron ab und entschärft dieses dadurch à das freie Radikal wird wieder zu einem „gesunden“ Molekül
• Durch die Elektronenabgabe wird das Antioxidans wiederum oxidiert (radikalisiert) und muss dann wieder reduziert werden usw.

 

Was ist „oxidativer Stress“?

• Gibt es ein Missverhältnis von Oxidation zu Reduktion bzw. mehr freie Radikale (Oxidantien) als Antioxidantien, spricht man von oxidativem Stress für den Körper.

 

Wie entstehen freie Radikale?

Freie Radikale werden sowohl exogen (Umweltfaktoren) als auch endogen (durch körpereigene Prozesse) gebildet:

• Endogen:
  • Zelluläre Energiegewinnung in den Mitochondrien: in den Mitochondrien wird Sauerstoff zu Wasser reduziert. Das geschieht allerdings nicht vollständig: ein Teil wird zu freien Radikalen (Verbindungen von Sauerstoff mit Wasserstoff oder Stickstoff). Damit es bei der Reaktion von Sauerstoff und Waserstoff nicht zu einem Knallgas-Effekt im Körper kommt, werden die Elektronen in mehreren Stufen übertragen – dies geschieht in der sog. „Atmungskette“ (= Elektronentransportkette). Diese besteht aus mehreren hintereinander geschalteten Redoxsystemen, bei denen Molekülen durch freie Radikale ein Elektron entzogen wird, wodurch diese wiederum radikalisiert werden usw. Bsp.: NADH wird durch freie Radikale unter Abspaltung von H+ zu NAD+ oxidiert
  • Zelluläre Immunabwehr und Entzündungen („Oxidativer Burst“): in den Mitochondrien aktivierter Phagozyten (Fresszellen wie Granulozyten und Makrophagen, die Viren und Bakterien in sich aufnehmen) werden freie Radikale (bspw. H2O2 und Hydroxylradikale) gebildet, um die Abtötung phagozytierter Keime (Viren, Bakterien) zu unterstützen à bei übermäßig aktiviertem Immunsystem (bspw. durch Autoimmunerkrankungen) und gleichzeitigem Antioxidantien-Mangel, kommt es zu oxidativem Stress!
  • Entgiftung (Entgiftungsphase I): damit toxische Stoffe ausgeschieden werden können, müssen diese zunächst radikalisiert, d.h. „reaktionsfähig“, gemacht werden. Die Produkte der Phase I sind daher meist aggressiver als das eigentliche Toxin, so dass die schnelle Entgiftung bzw. Ausscheidung in der Phase II wichtig ist. In der Phase II werden dann polare hydrophile Moleküle wie bspw. Glutathion oder Cystein an die Metaboliten der Phase I angelagert, wodurch diese dann in wasserlöslicher Form für die Ausscheidung über die Nieren zur Verfügung stehen.
  • Homocystein-Stoffwechsel: Bildung von H2O2-Radikalen bspw. durch Interaktionen mit Übergangsmetallen oder Enzymen
  • Glukooxidation (bei hohen Glukosespiegeln bzw. Diabetes) unter Bildung von H2O2
  • Chronische Krankheiten allgemein: führen zu Entzündungen und erhöhter Radikal-Freisetzung
  • Physischer Stress (z.B. körperliche Arbeit, Leistungssport)
• Exogen:
  • Sonne und UV-Licht
  • Ozon O3
  • Radioaktive Umwelt-Strahlung (z.B. beim Fliegen)
  • Radioaktive medizinische Strahlung (z.B. Therapie, Mammografien und sonstige Diagnostik)
  • Medikamente (z.B. Kontrazeptiva, Paracetamol, Antibiotika, Cytostatika)
  • Zigaretten und Alkohol
  • Sonstige Umweltschadstoffe, z.B. Metalle, Smog, Stickoxide, Autoabgase, Lösungsmittel, Pestizide & andere Chemikalien

Welche Schäden können durch freie Radikale entstehen?

• DNA-Schädigung
• Fehlsteuerung im Kohlenhydrat-, Aminosäuren und Fettstoffwechsel
• Beschleunigung des Alterns
• Reduzierung der Leistungsfähigkeit
• Erhöhung des Risikos für sog. „Free Radical Diseases“ (betroffen sind v.a. Gewebe mit hohem Sauerstoffumsatz wie bspw. Herz-, Skelettmuskulatur, Augenlinse etc):
  • Neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Alzheimer
  • Arteriosklerose
  • Allergien
  • Alterungsprozesse
  • Amyotrope Lateralsklerose (ALS): Störung des SOD-Abbaus und Zerstörung der motorischen Nervenzellen durch freie Radikale
  • Kataraktgenese Makuldaendegeneration
  • Diabetes
  • Krebserkrankungen
• Beschleunigung des Ablaufs und Verstärkung der Schwere vieler Krankheiten
• Erhöhung des Risikos für Rezidive bei vielen Krankheiten

 

Welche positiven Aufgaben haben freie Radikale im Körper?

• Trainingsfunktion: Kleine Radikalmengen trainieren das Redox-System
  (fördern Leistungsfähigkeit, Antioxidantien-Bildung und Resilienz), vergleichbar mit einer Impfung
• Immunfunktion:
  • Makrophagen und Granulozyten bilden Redoxsysteme in Mitochondrien; dabei töten freie Radikale z.B. Bakterien und Protozoen im Zusammenspiel mit lytischen Enzymen
  • Vitamin C hochdosiert mit radikalischer Aktivität wirkt cytotoxisch gegen Krebszellen
  • Radikale produzierende Chemotherapeutika und Radiatio töten Krebszellen; ACHTUNG: Daher sind Antioxidantien nicht während einer Chemo- und/oder Strahlentherapie einzunehmen!
• Signalfunktion: Radikale können als Signalstoffe agieren, z.B. bei Entzündungen (Anregung des Transports von Immunzellen an Entzündungsort), beim Wachstum von Nervenzellen (z.B. nach Rückenmarksverletzungen, im Rahmen adulter Neurogenese) und bei Wundheilung

 

Was sind Antioxidantien?

• Antioxidantien sind „Radikalfänger“, d.h. sie geben ein Elektron an das Radikal ab und reduzieren es so (und werden dabei i.d.R. selbst oxidiert)
• Sie verfügen reduziert über eine OH-, SH- oder NH-Gruppe und reagieren schneller mit Radikalen als andere biologische Strukturen (Bsp.: 1 Molekül des Antioxidans Vitamin E schützt bis zu 1000 Fettsäureketten!)
• Antioxidantien wirken synergistisch und regenerieren sich gegenseitig: sie bilden ein Netzwerk enzymatischer und nicht-enzymatischer Antioxidantien: Vitamin C, E, Coenzym Q10 (Ubiquinon als oxidierte, Ubiquinol als reduzierte Form), Glutathion und Alpha-Liponsäure regenerieren (reduzieren) sich gegenseitig nach erfolgter Oxidation

 

Enzymatische (höhermolekulare)	Nicht-enzymatische (niedermolekulare)
• Im Körper gebildet („endogen“) • Effekte abhängig von Genetik (Enzymopathie) und Synthese-Rate • Hohe Reaktionsgeschwindigkeit • Werden beim Entgiften nicht selbst radikalisch (keine Kettenreaktionen!) • Benötigen Cofaktoren für Wirkung • Stehen nicht unbegrenzt zur Verfügung	• Werden größtenteils mit der Nahrung zugeführt • Effekte abhängig von Versorgung • Geringe Reaktionsgeschwindigkeit • Werden beim Entgiften selbst radikalisch (müssen entschärft werden!) • Schneller Ersatz möglich • Stehen (theoretisch) unbegrenzt zur Verfügung

 

Welche sind die wichtigsten antioxidativen Enzyme?

• Superoxid-Dismutasen (SOD)
  • Katalysieren die Superoxid-Radikalumwandlung (O2- ) in H202 + O2
  • mit Kupfer (Cu)/Zink (Zn) als Cofaktor im Cytoplasma und Extrazellularraum
  • mit Mangan (Mn) als Cofaktor in Mitochondrien
• Katalasen
  • Katalysieren die Reduktion von H202 in H20 (Verhinderung von Hydroxylradikalen)
  • Mit Eisen (Fe) als Cofaktor
  • a. in Leber-, Haut-, Nierenzellen und Erythrozyten
• Peroxidasen
  • Katalysieren im wässrigen Zellmilieu Reduktion von H202 zu H20
  • Selenunabhängige Peroxidasen (Eisen (Fe)-abhängig)
  • Selenabhängige Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathion-Peroxidase
  • a. in Erythrozyten, Leber, Lunge und Nieren

 

Welches sind die wichtigsten nicht-enzymatischen Antioxidantien?

• Carotinoide
  • Beta-Carotin: antioxidative Wirkung durch Inaktivierung (sog. "Quenching") reaktiver Stoffverbindungen
  • Zeaxanthin
  • Lutein
  • Lycopin
• Polyphenole --> wirken v.a. wegen phenolischer OH-Gruppe antioxidativ; die Anzahl der OH-Gruppen beeinflusst dabei den antioxidativen Effekt
  • Resveratrol --> 3 OH-Gruppen
  • Quercetin --> 5 OH-Gruppen und daher besonders starke antioxidative Wirkung
  • Matcha: weist mit einem ORAC-Wert von 1.711 Einheiten/g den höchsten bekannten ORAC-Wert in einem Naturprodukt auf (ORAC steht für "Oxygen Radical Absorbance Capacity", d.h. die Fähigkeit, Sauerstoffradikale zu reduzieren) 
  • Brahmi: Wissenschaftliche Studien haben v.a. die antioxidative Wirkung von Brahmi in Bezug auf neurodegenerative Erkrankungen untersucht (vgl. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4564646/ )
• Vitamine
  • Vitamin C (wasserlöslich)
  • Vitamin E (fettlöslich)
  • Tocopherol E-OH wird oxidiert zu Tocopheroxyl-Radikal und dann durch Vitamin C oder Glutathion als Wasserstoffdonator wieder reduziert zu Tocopherol E-OH
  • "Vitamin E trägt dazu bei, die DNA, Proteine und Lipide vor oxidativen Schäden zu schützen." (offizieller Health Claim)
  • Vitamin B2 (wasserlöslich): "Vitamin B2 (Riboflavin) trägt dazu bei, die Zellen vor oxidativem Stress zu schützen." (offizieller Health Claim)
  • Vitamin A (fettlöslich)
  • Vitamin K (fettlöslich)
• Thiole (mit SH-Gruppe)
  • Glutathion
  • L-Cystein
  • Alpha-Liponsäure
  • kann Hirnschranke passieren und verbrauchte Antioxidantien wie Vitamin C,E Coenzym Q10 oder Glutathion wieder regenerieren; daher zentraler Bestandteil synergistischer Antioxidantien-Komplexe
  • Deutsche Apotherkerzeitung: "Eine klinische Studie bei Patienten mit milder bis moderater Alzheimer-Demenz zeigte, dass die zusätzliche Gabe von Alpha-Liponsäure zu Acetylcholinesterasehemmern das Fortschreiten der Erkrankung extrem verlangsamt." (vgl. https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2009/daz-3-2009/liponsaeure-bei-alzheimer-demenz )
• Sonstige Schwefel-haltige Aminosäuren
  • Taurin
  • L-Methionin
• Vitalpilze, insb. Cordyceps: Im Laborversuch konnte die antioxidative Potenz von Cordyceps-Extrakt nachgewiesen werden (vgl. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11114006/ )
• Coenzym Q10
• L-Carnitin
• NADP (aktives Vitamin B3)
• Cofaktoren enzymatischer Antioxidantien
  • Selen (Se)
  • Zink (Zn)
  • Eisen (Fe)
  • Mangan (Mn)
  • Kupfer (Cu)

 

Welche Lebensmittel sind besonders reich an Antioxidantien? 

Antioxidans	Lebensmittel
Vitamin C Vitamin E Selen Glutathion β-Carotin Lycopin Sulforaphan Resveratrol Spermidin	Zitronen, Orangen, Grapefruit, Kiwi Ölivenöl, Weizenkeimöl, Weizenkeime Weizenkeime, Sesam, Vollkornprodukte, Seefisch, Rotbarsch Avocado, Wassermelone, Spargel, Broccoli, Spinat Karotten, Tomaten, Aprikosen Tomatensaft Brokkoli Rotwein (moderat !), Beeren, Erdnüsse Weizenkeime, Soja

 

Indikatoren und Risikofaktoren für oxidativen Stress (je mehr Fragen mit „ja“ beantwortet werden, desto größer ist das Risiko für oxidativen Stress; ersetzt nicht u.g. Diagnostik!)

• Beschwerden
  • Ich bin oft müde.
  • Ich leide unter Antriebsschwäche.
  • Ich habe mehr als 3 Erkältungen p.a.
  • Meine körperliche und geistige Leistungsfähigkeit ist nicht zufriedenstellend.
• Lebensgewohnheiten
  • Ich rauche.
  • Ich trinke an mehreren Tagen pro Woche über 20 g Alkohol.
  • Ich halte mich öfters in der Sonne auf und/oder besuche Solarien.
  • Ich treibe mehrmals pro Woche intensiv Sport.
• Belastungen
  • Ich bin regelmäßig gestresst.
  • Ich bin umweltbelasted (bspw. Amalgam oder Strahlenbelastung).
  • Ich führe häufig Diäten durch.
  • Ich arbeite viel am Computer.
• Krankheiten und Gesundheitsrisiken
  • Übergewicht
  • Fettstoffwechselstörungen
  • Diabetes mellitus
  • Herzkrankheiten
  • Rheumatische Erkrankungen
  • Darmerkrankungen
  • Atemwegserkrankungen
  • Allergien
  • Krebserkrankungen
• Medikamenteneinnahme
  • Schmerzmittel
  • Hormonpräparate
  • Antikontrazeptiva
  • Chemotherapeutika
• Ernährung
  • Ich esse täglich weniger als 3x frisches Obst und schonend zubereitetes Gemüse.
  • Ich trinke täglich weniger als 2 Gläser Obst- oder Gemüsesäfte.
  • Meine Ernährung enthält nicht regelmäßig Milch und Milchprodukte.
  • Ich trinke täglich weniger als 1,5 l Flüssigkeit.
  • Ich esse nicht regelmäßig Fisch.

 

Diagnostik Oxidativer Stress

• Antioxidantien-Seite
  • Bestimmung der wichtigsten Antioxidantien-Blutspiegel
    • Nichtenzymatische wie Glutathion, Vitamin C + E, Coenzym Q10 sowie der Cofaktoren Selen und Zink
    • Enzymatische wie Superoxid-Dismutase SOD, Glutathion-Peroxidase GPx
  • Screening zur Erfassung des antioxidativen Schutzes: Totale antioxidative Kapazität TAS / Antioxidatives Potential TEAC (Fähigkeit zur Reaktion mit freien Radikalen)
    • Im Labor: z.B. Patientenserum (mit Antioxidantien) + definierte Menge freier Radikale; Messung der Radikal-Restmenge nach Entgiftung (Farbstoffreaktion):
      Anfangsmenge – Restmenge = Antioxidatives Potential (Normalwert: 1,3-1,77 mmol/l Blut)
    • In der Praxis: z.B. FORD (Free Oxygen Radicals Defense) im Kapillarblut
• Radikalen-Seite
  • Erfassung der Lipidperoxidation: Malondialdehyd (MDA-LDL als Langzeit-Wert über 7-10 Tage), da Aldehyd ein messbares Abbauprodukt freier Radikale ist
    • 4-Hydroxnonenal HNE (Alkenal/Aldehyd): oxidative Schädigung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren
    • 8-Ispoprostan F2 α(8-iso-Prostaglandin F2 α): oxidative Schädigung der Prostaglandinsynthese (aus Arachidonsäure)
    • 2-Propenal (Acrolein/Aldehyd): oxidative Schädigung der mehrfach ungesättigten Fettsäuren
  • Erfassung oxidativer Schädigung von Erbmaterial: Desoxyguanosin-Test (DNS-Oxidation / 8-OHdG) (Ausscheidung von 8-Hydroxy-Desoxyguanosin als Folge einer oxidativen Schädigung von Nukleinsäuren/DNS im Urin; Biomarker für die Bewertung individueller mutagener/karzinogener Wirkung von oxidativem Stress)
  • Erfassung der Protein-Oxidation: Nitrotyrosin (Oxidation von Tyrosin mit Peroxynitrit)
  • Elektronenspinresonanz ESR: Direkter Nachweis von Radikalen (Prinzip: Absorption von Mikrowellenstrahlung durch ungepaarte Elektronen; aber nicht etabliert wegen fehlender Verfügbarkeit und Kurzlebigkeit der Radikale)

Beispiele für Einsatzgebiete von Antioxidantien

• Alterungsvorgänge
• Sport (leistungsorientiert)
• Cardio-vaskuläre Erkrankungen (z.B. Arteriosklerose)
• Neurologe & Psyche (z.B. Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, ALS, Schizophrenie) (3)
• Immunsystem und Entzündungen allgemein (Rheuma, Parodontose, akute Pankreatitis)
• Arzneimittel-induzierte Störungen
• Sonstige Umweltbelastungen (z.B. Alkohol, Rauchen, Schadstoffe)
• Diabetes
• Atemwegserkrankungen
• Augenkrankheiten (z.B. Katarakt)
• Reproduktionsmedizin und Infertilität (2)
• Krebsprävention (Achtung: während der Chemo-/Strahlentherapie ist auf Antioxidantien zu verzichten, da sie den (in diesem Fall ja) gewünschten Zelltod verhindern können! (1)

 

(1) Antioxidantien und Krebsrisiko

Eine im Nachgang zur SU.VI.MAX-Studie aus Frankreich mit 12’741 Erwachsenen (primärpräventiv, placebo-kontrolliert, doppelblind, Kontrolle der Blutspiegel) durchgeführte, fünf Jahre dauernde Follow-up-Untersuchung bestätigte, dass die langfristige Gabe eines Antioxidantien-Komplexes in nutritiven Dosierungen (Vitamin C 120 mg/Tag, Vitamin E 30 mg/Tag, Beta-Carotin 6 mg/Tag, Selen 100 mcg/Tag, Zink 20 mg/Tag) bei Personen mit einer nicht genügenden Versorgung von Antioxidantien in Form von Früchten und Gemüse ein um 31% reduziertes Krebs-Erkrankungsrisiko sowie eine um 37% erniedrigte Mortalität ergab (vgl. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20104528/ ). 

(2) Antioxidantien und Unfruchtbarkeit

Oxidativer Stress schadet Spermien. Der Schaden kann durch die körpereigene antioxidative Abwehr
reduziert werden. Bei Partnerinnen von infertilen Männern, die Antioxidantien als Teil eines Reproduktionsprogramms einnahmen, kam es zu einem Anstieg der Geburtenrate. Vgl.:  Review aus 34 randomisierten, kontrollierten Studien mit 2876 Paaren; Showell et al, Antioxidants for male subfertility; Cochrane 2012; DOI: 10.1002/14651858.CD007411.pub2 (“Oxidative stress may cause sperm cell damage. This damage can be reduced by the body's own natural antioxidant defences. Antioxidants can be part of our diet and taken as a supplement. It is believed that in many cases of unexplained subfertility, and also in instances where there may be a sperm-related problem, taking an oral antioxidant supplement may increase a couple's chance of conceiving when undergoing fertility treatment.”)

(3) Antioxidantien und Demenz
Für die Bildung von Amyloid-ß-Aggregaten sind mitochondriale Radikale mitverantwortlich. Amyloid
ß seinerseits führt zu mitochondrialer Dysfunktion und zu ROS-Anstieg (vgl. Leuner K et al.; mitochondrion derived ROS lead to inhanced amyloid-beta-formation; Antioxid Redox Signal 2012; 16; 1421-1433; “Conclusion: Several lines of evidence show that mitochondrion-derived ROS result in enhanced amyloidogenic amyloid precursor protein processing, and that Aβ itself leads to mitochondrial dysfunction and increased ROS levels. We propose that starting from mitochondrial dysfunction a vicious cycle is triggered that contributes to the pathogenesis of sporadic AD.”