Regulering af immunsystemet af Tregs

Regulatoriske T-celler (Tregs) fungerer som "Bremser" af immunsystemet. De sikrer, at immunceller ikke fejlagtigt angriber kroppens eget væv og forebygger dermed autoimmune sygdomme. Denne afgørende rolle, som Tregs spiller, blev opdaget af nobelprismodtagerne i 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow og Fred Ramsdell) – de fandt ud af, at særlige T-celler med overflademarkøren CD25 (og nøglefaktoren FOXP3), kendt som Tregs, undertrykker autoaggressive immunceller. Under normale forhold er dette afgørende, for uden fungerende Tregs kan alvorlige autoimmune reaktioner forekomme selv i barndommen.

Kræftceller udnytter dog dette "Fredsbevarere" Til deres fordel: Tumorer tiltrækker og aktiverer Tregs, hvilket øger kroppens eget immunrespons. Dræberceller vil blive bremset. Kræftceller gemmer sig bogstaveligt talt bag Tregs.at undgå immunsystemet. Moderne terapier forsøger derfor at frigøre disse bremser i tumormiljøet. "Ved kræftbehandling er fokus på at nedregulere eller ødelægge Tregs, så immunsystemet kan angribe de maligne celler.""Dette forklarede immunolog Marie Wahren-Herlenius fra Karolinska Institutet, da hun modtog Nobelprisen. Samtidig forskes der i medicin til at bekæmpe Tregs i tilfælde af autoimmune sygdomme eller efter organtransplantationer," tilføjede hun. at fremmeInden for onkologi anvendes den modsatte fremgangsmåde: Målrettet svækkelse af Tregsså kroppens eget forsvar kan genoprettes Fuld gas kan gives mod tumoren.

Naturlige polyfenoler som immunologisk støtte

Opdagelserne omkring Tregs har udløst en intensiv søgning efter aktive stoffer, der kan påvirke disse celler. Udover monoklonale antistoffer eller genteknologiske metoder er der også fokus på naturlige stoffer. Polyfenoler – en gruppe plantebaserede ingredienser, som inkluderer u.a. særlig Antioxidanter Disse omfatter dem, der er udvundet af grøn te, druer eller frugt – nemlig dem, der udviser bemærkelsesværdige immunmodulerende effekter. Tre fremtrædende eksempler er: EGCG, Resveratrol og QuercetinDisse stoffer er ikke i sig selv en kur mod kræft, men de kunne være det. ledsagende i Immunonkologi være hjælpsom. De ser ud til at være i stand til at at påvirke immunsystemets balance – nogle gange hæmme det, nogle gange fremskynde det – afhængigt af behovetI forbindelse med tumorkontrol er det særligt interessant, at de bliver brugt i laboratorie- og indledende kliniske studier. reducere antallet eller effekten af ​​Tregs og samtidig styrke tumorbekæmpende immunceller. Følgende forklarer, hvordan disse polyfenoler virker, og hvordan de kan anvendes – baseret på de nye Nobelprisresultater.

EGCG – Grøn te-ekstrakt med anti-Treg-effekt

EGCG (epigallocatechin gallate) er den vigtigste polyphenol i grøn te. Grøn te har længe været betragtet som sund. u.a...på grund af dets antioxidante og antiinflammatoriske egenskaber. Nylige undersøgelser viser nu, at EGCG påvirker også immunsystemet positivt i tumormiljøetKort sagt kan EGCG hjælpe med at styrke immunforsvaret. mindre bremset bliver.

I et klinisk studie med leukæmipatienter (kronisk lymfocytisk leukæmi) blev det observeret, at et grønt te-ekstrakt (rigt på EGCG) reducerede Treg-tallet i blodet signifikant. reduceretSamtidig faldt to nøglesignaler, som Tregs normalt bruger til at undertrykke immunresponset: Interleukin-10 (IL-10) og TGF-β[7]Lignende resultater blev vist i et andet studie af patienter med akut myeloid leukæmi, der tog polyfenoler fra grøn te i flere måneder: Hyppigheden af ​​Tregs faldt, samtidig med at de er mere aktive Dræber-T-celler (CD8⁺) naturlige dræberceller var påviseligt[8]Dette tyder på, at EGCG er en type Slipper løs Anti-tumor immunkomponenten gør dette ved at løsne den Treg-inducerede bremse.

Disse effekter observeres også i dyremodeller. I en musemodel af hudkræft (melanom) førte EGCG-behandling til, at tumorceller udtrykte mindre PD-L1 – PD-L1 er en "Tøj"-protein hvormed tumorerne skjuler sig mod immunforsvarets angreb. Desuden Antallet af immunsuppressive Tregs i tumorvævet faldt., hvilket tillod de udmattede cytotoksiske T-celler at genoptage deres tumordræbende funktion[9]Samlet set tyder disse undersøgelser på, at EGCG Målrettet svækkelse af Tregs og kan reducere deres hæmmende indflydelse[9][10].

Vigtige effekter af EGCG i tumorer (eksempler fra studier):

· Et grønt te-ekstrakt (med et højt EGCG-indhold) reducerede antallet af cirkulerende Tregs hos leukæmipatienter og sænkede samtidig niveauet af de hæmmende messengerstoffer IL-10 og TGF-β, der frigives af Tregs.[7].

· I en anden patientgruppe (leukæmi) førte EGCG til færre Tregs såvel som mere aktive dræbercellerForholdet mellem cytotoksiske CD8 T-celler og NK-celler med en aktiv profil steg.[8].

· I musemodellen (melanom) EGCG blokerede en vigtig immununddragelsesmekanisme. Tumoren: Tumorceller producerede mindre PD-L1, og betydeligt færre Tregs infiltrerede tumorvævet. Som følge heraf var kroppens egne T-dræberceller i stand til at ødelægge tumorceller mere effektivt igen.[9].

Disse resultater tyder på, at EGCG som naturligt "immunforstærkende" adjuvans Det kunne bruges. Det ville derefter blive administreret sammen med konventionelle kræftbehandlinger for at støtte immunsystemet – ved at frigive den tumorrelaterede immunbremse (Tregs) og forstærke angrebet af immunceller.[10]Det er vigtigt at bemærke, at grøn te og EGCG generelt tolereres godt og har få kendte alvorlige bivirkninger, hvilket letter deres anvendelse i kliniske forsøg.

Resveratrol – en polyfenol fra røde druer

Resveratrol er en plantebaseret polyphenol, der primært findes i skallen af ​​røde druer (og derfor i rødvin). Den blev fremtrædende som "Sundhedsfremmende" stof i rødvinblandt andet på grund af de omtalte fordele for det kardiovaskulære system og aldringsprocesser. I mellemtiden bliver det tydeligt, at resveratrol også antitumor- og immunmodulerende egenskaber besidder. I forbindelse med Tregs betyder dette: Resveratrol kan genoprette tumorens immunbalance til fordel for Angriberceller flytte.

I forskellige prækliniske studier (tumormodeller) blev det observeret, at resveratrol specifikt antallet af Tregs faldt og styrker samtidig effektorimmuncellerne. For eksempel førte resveratrol i musemodeller af leverkræft til begge dele CD4⁺FOXP3⁺-Tregs samt CD8⁺CD122⁺-Tregs (en specifik Treg-variant) blev signifikant reduceret[11]Interessant nok reducerede dette også andelen af ​​såkaldte M2-makrofager Disse er tumorassocierede fagocytiske celler, der har tendens til at fremme tumorvækst. Parallelt hermed, flere CD8⁺ T-celler med interferon-γ (IFN-γ) – et vigtigt kræftbekæmpende signalmolekyle – findes i tumoren[11]Resveratrol vendte derfor Immunprofil i tumoren mod "anti-kræft"færre bremseceller, men flere angrebsceller.

Denne ændring blev ledsaget af betydelige ændringer i immunsystemets budbringerstoffer.I de behandlede tumorer faldt niveauet af hæmmende cytokiner. TGF-β1 og IL-10, mens proinflammatoriske, antitumormediatorer som f.eks. TNF-α og IFN-γ øget[12]Dette viser, at resveratrols effekt har to niveauer – kvantitativt (færre Tregs) og funktionel (færre inhibitorer, flere angrebssignaler).

Lignende resultater blev opnået i en melanommodel (hudkræft hos mus): Administration af resveratrol løsnede tumorens "bremser" – målt ved et signifikant fald i TGF-β – og Antallet af Tregs (identificeret som CD4⁺CD25⁺-celler) blev reduceret.[13]Selv under vanskelige forhold, z.BUnder strålebehandling blev det vist, at et resveratrolderivat (HS-1793) havde en effekt i en brystkræftmodel. yderligere reducere antallet af Tregs og var i stand til at undertrykke produktionen af ​​IL-10 og TGF-β (dvs. de immunsuppressive faktorer).[14].

Forskningsmæssige højdepunkter om resveratrols immunologiske virkninger:

· I musemodeller af leverkræft Resveratrol reducerede Treg-populationen betydeligt.Samtidig er antallet af M2 tumormakrofager (som fremmer tumorvækst), mens aktive CD8⁺ T-dræberceller producerede øgede mængder af IFN-γ – en indikation af forbedret antitumorimmunitet.[11]Derudover blev hæmmende cytokiner i tumoren (TGF-β1, IL-10) signifikant reduceret, mens inflammatoriske mediatorer såsom TNF-α steg.[12].

· I en melanom-musemodel førte resveratrol til færre immunsuppressive signalerTumorvævet viste lavere TGF-β-niveauer, og populationen af ​​Tregs (CD4⁺CD25⁺) faldt.[13].

· En resveratrolanalog (HS-1793) viste sig at være effektiv i kombination med strålebehandling. yderligere reducere Tregs og hæmme frigivelsen af ​​IL-10 og TGF-β.Dette vendte delvist den strålingsinducerede immunsuppression i en brysttumormodel.[14].

Resveratrol udviser således en stort potentiale som immunmodulator i tumorkontekst. Ved at undertrykke Tregs og andre immunsuppressive celler (såsom M2-makrofager) Det vender tumorens immunologiske "mikroklima" om. – væk fra tolerance, mod angreb[15]Det er bemærkelsesværdigt, at disse effekter er blevet observeret på lignende måde i forskellige typer tumorer (leverkræft, hudkræft, brystkræft), hvilket tyder på en generel mekanisme. Selvom de fleste data stammer fra dyremodeller, giver de et klart biologisk grundlag. Begrundelse: Resveratrol kan fungere som et supplerende middel i kræftbehandling., for at styrke immunforsvaret. På grund af dets naturlige oprindelse og lave toksicitet ville det være ideelt som et supplement til eksisterende terapier – især da det har forskellige mål (signalveje såsom STAT3, immuncelletyper såsom Tregs og makrofager) Slår flere fluer med ét smæk kunne.

Quercetin – et plantebaseret flavonoid med dobbelt virkning

Quercetin er en udbredt polyphenol (et flavonoid), der findes i mange frugter og grøntsager (z.B(Æbler, løg, bær). Det er kendt for sine antioxidante og antiinflammatoriske virkninger. Inden for immuno-onkologi tiltrækker quercetin sig opmærksomhed, fordi det Det har en dobbelt effektDet kan svække immunsuppressive mekanismer (såsom Tregs) på den ene side og styrke det direkte forsvar mod tumoren på den anden side.

Skematisk repræsentation med quercetin som eksempel: Quercetin (grønt molekyle) påvirker tumorens immunmiljø ved at blokerede hæmmende signaler (blå linjer) og Aktivering af forsvarssignaler (røde pile). For det første hæmmer quercetin proinflammatoriske kaskader såsom IL-6 → JAK2 → STAT3, som normalt inducerer Tregs, IL-10 og PD-L1[16]Gennem dette Tumorceller producerer mindre PD-L1 (et "camouflagesignal") og Tregs og IL-10 er reduceret. – så immunforsvarets bremser løsnes. For det andet fremmer Quercetin via andre veje (z.Bved at påvirke CD47/PDK1-signaler) Transformation af makrofager til M1-"krigstidsformen" og stimulerer CD8⁺ T-celler. Flere tumorbekæmpende M1-makrofager, flere cytotoksiske T-celler og øget frigivelse af IL-2 og IFN-γ. er resultatet[16]Kort sagt forskyder quercetin balancen i tumoren væk fra undertrykkelse og mod aktivt immunforsvar.

Studier i modelsystemer viser, at disse mekanismer ikke blot er teoretiske: I en musemodel med brystkræft (triple-negativ brystkræft, 4T1) forårsagede quercetin, at det lokale immunsystem blev signifikant mere aggressivt mod tumoren. Der blev foretaget målinger. forhøjede niveauer af IL-2 og IFN-γ – begge budbringerstoffer, der aktiverer T-celler og NK-celler – samt et fald i IL-10, det immunsuppressive cytokin i Tregs[17]Det blev også konstateret, at mere CD4⁺ og CD8⁺ T-celler i tumoren, specifikt en stigning i aktive dræberceller, og samtidig færre Tregs[17]Også den naturlige dræberceller (NK) infiltrerede tumoren mere omfattende[18]Dette skift til fordel for effektorceller er i overensstemmelse med de ovenfor nævnte molekylære virkninger af quercetin.

Forskerne var også i stand til at identificere den præcise signalvej, hvorigennem quercetin undertrykker dannelsen af ​​Tregs: Det blokerer IL-6/JAK2/STAT3-banen, som er kronisk aktiveret i mange tumorer og normalt driver dannelsen af ​​Tregs og frigivelsen af ​​IL-10[19]Denne blokering fratager også tumorcellerne en vigtig flugtmekanisme – PD-L1-ekspression er reduceret, hvilket betyder, at tumorcellerne er mindre i stand til at skjule sig fra T-dræbercellerne.[16]Derudover påvirker quercetin medfødt Immunforsvar i tumoren: Det hæmmer dannelsen af ​​tumorfremmende M2-makrofager (u.aved at hæmme budbringerstoffet CXCL8) og understøtter Rekruttering eller aktivering af M1-fagocyttersom angriber tumoren[20][21]Samlet set hjælper quercetin med at gøre tumorvæv mere tilgængeligt for immunsystemet. "varm" at lave – fra en immunologisk "kold", bliver en skjult tumor et synligt mål, der kan genkendes og bekæmpes af immuncellerne.[21][16].

Vigtigste fund om quercetin i kræftimmunologi:

· I en aggressiv brystkræftmodel øgede quercetin koncentrationen af immunaktiverende Messenger-stoffer Interleukin-2 og Interferon-γ, mens det immunsuppressiv faktor IL-10 sænket. Dette blev ledsaget af en Stigning i aktive CD4⁺- og CD8⁺-T-celler samt NK-celler i tumoren og en Fald i Treg-celler[17]Mus behandlet med quercetin havde derfor en signifikant et mere robust tumorimmunsystem som ubehandlet.

· Quercetin Det blokerer specifikt IL-6/JAK2/STAT3-signalkaskaden., som ofte opretholder et immunsuppressivt miljø i tumorceller. Dette fører til færre Tregs og IL-10 dannet og udtrykt af tumorcellerne færre PD-L1[16]I praksis betyder det, at tumorcellerne er mere sårbare over for et immunforsvarsangreb, da den "beskyttende boble" af Tregs og PD-L1 krymper.

· Samtidig Quercetin fremmer antitumor-immunresponsetDet letter overgangen af ​​fagocytter til M1-tilstand (tumorødelæggende) og understøtter proliferationen og aktiviteten af cytotoksiske CD8 T-celler (øget IL-2- og IFN-γ-produktion)[16]Andre hæmmende celler i tumoren (z.B. visse myeloide suppressorceller) reduceres, mens naturlige dræberceller deres tumorforsvar vil blive styrket[16].

Kort sagt Quercetin fungerer som en immunpacemaker.Quercetin, som justerer samspillet i tumorens mikromiljø: væk fra immuntolerance og hen imod aktivt forsvar. Dette gør quercetin til en lovende kandidat som en støttende foranstaltning i kræftbehandling.

Kilder: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Nobelprisen 2025, opdagelsen af ​​Tregs); Aktuel forskning i EGCG[7][9], Resveratrol[11][14] og quercetin[17][16] i kræftimmunologi; samt baggrundsinformation om kræftimmunologi.[6][4].

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Nobelprisen i medicin tildeles forskere for forskning i immunsystemet | Nobelpriser | The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2025/oct/06/nobel-prize-medicine-awarded-scientists-immune-system-research

[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Epigallocatechin gallats roller i tumormikromiljøet, metabolisk omprogrammering og immunterapi

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full

[11] [12] [13] [14] [15] Nylige fremskridt inden for immunmodulerende mekanismer for resveratrol i tumormikromiljø

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343

[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Synergistisk kemoterapi og immunmodulerende effekter af quercetin i kræft: en gennemgang

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full