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Reseñas
Regulación del sistema inmunitario por las células T reguladoras (Tregs)
Las células T reguladoras (Tregs) actúan como "Frenos" del sistema inmunitario. Aseguran que las células inmunitarias no ataquen por error los propios tejidos del cuerpo, previniendo así las enfermedades autoinmunes. Este papel crucial de las células T reguladoras (Tregs) fue descubierto por los premios Nobel de 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow y Fred Ramsdell), quienes hallaron que unas células T especiales con el marcador de superficie CD25 (y el factor clave FOXP3), conocidas como Tregs, suprimen las células inmunitarias autoagresivas. En condiciones normales, esto es vital, ya que sin Tregs funcionales, pueden producirse reacciones autoinmunes graves incluso en la infancia.
Sin embargo, las células cancerosas aprovechan esto “Pacificadores” A su favor: Los tumores atraen y activan a las células T reguladoras (Tregs), aumentando así la respuesta inmunitaria del propio organismo. Células asesinas se ralentizará. Las células cancerosas se esconden literalmente detrás de las células T reguladoras (Tregs)., para evadir el sistema inmunitario. Por lo tanto, las terapias modernas intentan eliminar estos frenos en el entorno tumoral. “En el tratamiento del cáncer, el objetivo es reducir la expresión o destruir las células T reguladoras (Tregs) para que el sistema inmunitario pueda atacar las células malignas.”, La inmunóloga del Instituto Karolinska, Marie Wahren-Herlenius, explicó al recibir el Premio Nobel: Mientras se realizan investigaciones sobre medicamentos para tratar a las células T reguladoras en casos de enfermedades autoinmunes o después de trasplantes de órganos, para promover, En oncología, se sigue el enfoque opuesto: Debilitamiento selectivo de las células T reguladoras (Tregs), para que se puedan restaurar las defensas propias del cuerpo. A toda velocidad se puede administrar contra el tumor.
Polifenoles naturales como ayuda inmunológica
Los hallazgos sobre las células T reguladoras (Tregs) han impulsado una intensa búsqueda de sustancias activas que puedan influir en estas células. Además de los anticuerpos monoclonales o las técnicas de ingeniería genética, las sustancias naturales también están cobrando protagonismo. Polifenoles – un grupo de ingredientes de origen vegetal, que incluyen: u.a. particular Antioxidantes Entre ellas se incluyen las derivadas del té verde, las uvas o la fruta, concretamente, aquellas que presentan notables efectos inmunomoduladores. Tres ejemplos destacados son: EGCG, Resveratrol y Quercetina. Estas sustancias no son curas para el cáncer por sí solas, pero podrían acompañamiento en el Inmuno-oncología ser útiles. Parecen ser capaces de para influir en el equilibrio del sistema inmunitario, a veces inhibiéndolo, a veces acelerándolo, según sea necesario.. En el contexto del control tumoral, resulta particularmente interesante que se estén utilizando en estudios de laboratorio y en ensayos clínicos iniciales. reducir el número o el efecto de los Tregs y, al mismo tiempo, fortalecen las células inmunitarias que combaten los tumores. A continuación, se explica cómo funcionan estos polifenoles y cómo podrían utilizarse, basándose en los nuevos hallazgos galardonados con el Premio Nobel.
EGCG – Extracto de té verde con efecto anti-Treg
El EGCG (galato de epigalocatequina) es el polifenol más importante del té verde. El té verde se ha considerado saludable desde hace mucho tiempo. u.a. debido a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.Estudios recientes demuestran que el EGCG También influye positivamente en el sistema inmunitario en el entorno tumoral.. En pocas palabras, el EGCG puede ayudar a fortalecer el sistema inmunológico. menos frenado se convierte.
En un estudio clínico con pacientes con leucemia (leucemia linfocítica crónica), se observó que un extracto de té verde (rico en EGCG) redujo significativamente el número de células Treg en la sangre. reducido. Al mismo tiempo, disminuyeron dos señales clave que los Tregs normalmente utilizan para suprimir la respuesta inmune: Interleucina-10 (IL-10) y TGF-β[7]. Se obtuvieron resultados similares en otro estudio realizado con pacientes con leucemia mieloide aguda que tomaron polifenoles de té verde durante varios meses: La frecuencia de Tregs disminuyó, al mismo tiempo más activo Células T asesinas (CD8⁺) células asesinas naturales fueron demostrablemente[8]. Esto sugiere que el EGCG es un tipo de Desatando El componente inmunitario antitumoral logra esto al debilitar el freno inducido por las células Treg.
Estos efectos también se observan en modelos animales. En un modelo de ratón de cáncer de piel (melanoma), el tratamiento con EGCG provocó que las células tumorales expresaran menos PD-L1; PD-L1 es un Proteína “ropa” con las que los tumores se ocultan de los ataques del sistema inmunitario.Además El número de linfocitos T reguladores inmunosupresores en el tejido tumoral disminuyó., lo que permitió que las células T citotóxicas agotadas reanudaran su función de eliminar tumores.[9]. En general, estos estudios sugieren que el EGCG Debilitamiento selectivo de las células T reguladoras (Tregs) y pueden reducir su influencia inhibidora.[9][10].
Efectos importantes del EGCG en tumores (ejemplos de estudios):
· Un extracto de té verde (con un alto contenido de EGCG) redujo el número de linfocitos T reguladores circulantes en pacientes con leucemia y, simultáneamente, disminuyó los niveles de las sustancias mensajeras inhibidoras IL-10 y TGF-β liberadas por los linfocitos T reguladores.[7].
· En otro grupo de pacientes (leucemia), el EGCG provocó menos Tregs así como células asesinas más activas: La proporción de células T CD8 citotóxicas con respecto a las células NK con un perfil activo aumentó.[8].
· En el modelo de ratón (melanoma) El EGCG bloqueó un importante mecanismo de evasión inmunitaria. El tumor: Las células tumorales producían menos PD-L1 y una cantidad significativamente menor de linfocitos T reguladores (Tregs) se infiltraron en el tejido tumoral. Como resultado, las propias células T asesinas del cuerpo pudieron destruir las células tumorales con mayor eficacia.[9].
Estos resultados sugieren que el EGCG como adyuvante natural “estimulante del sistema inmunitario” Podría utilizarse. En ese caso, se administraría junto con las terapias convencionales contra el cáncer para reforzar el sistema inmunitario, liberando el freno inmunitario relacionado con el tumor (células Treg) y potenciando el ataque de las células inmunitarias.[10]. Es importante destacar que el té verde y el EGCG generalmente se toleran bien y tienen pocos efectos secundarios graves conocidos, lo que facilita su uso en ensayos clínicos.
Resveratrol: un polifenol de las uvas rojas.
El resveratrol es un polifenol vegetal que se encuentra principalmente en la piel de las uvas rojas (y por lo tanto en el vino tinto). Ganó prominencia como Sustancia “promotora de la salud” en el vino tinto, entre otras cosas, debido a los beneficios mencionados para el sistema cardiovascular y los procesos de envejecimiento. Mientras tanto, se está haciendo evidente que el resveratrol también propiedades antitumorales e inmunomoduladoras posee. En el contexto de los Tregs, esto significa: el resveratrol puede restaurar el equilibrio inmunitario del tumor a favor de la Células atacantes mover.
En varios estudios preclínicos (modelos tumorales), se observó que el resveratrol específicamente El número de Tregs disminuyó y simultáneamente fortalece las células inmunitarias efectoras. Por ejemplo, en modelos de ratón de cáncer de hígado, el resveratrol produjo ambos Tregs CD4⁺FOXP3⁺ y Tregs CD8⁺CD122⁺ (una variante específica de Treg) se redujeron significativamente[11]. Curiosamente, esto también redujo la proporción de los llamados macrófagos M2 Se trata de células fagocíticas asociadas a tumores que tienden a promover el crecimiento tumoral. Paralelamente, Más células T CD8⁺ con interferón-γ (IFN-γ) – una importante molécula de señalización que combate el cáncer – que se encuentra en el tumor[11]. Por lo tanto, el resveratrol convirtió el Perfil inmunológico en el tumor frente a la respuesta “anticancerígena”: Menos células de frenado, pero más células de ataque.
Este cambio estuvo acompañado de modificaciones significativas en las moléculas de señalización inmunitaria. En los tumores tratados, los niveles de citocinas inhibidoras disminuyeron. TGF-β1 e IL-10, mientras que los mediadores proinflamatorios y hostiles a los tumores, como TNF-α e IFN-γ aumentó[12]. Esto demuestra que el efecto del resveratrol tiene dos niveles: cuantitativamente (menos Tregs) y funcional (menos inhibidores, más señales de ataque).
Se obtuvieron resultados similares en un modelo de melanoma (cáncer de piel en ratones): la administración de resveratrol aflojó los “frenos” del tumor, medidos por una disminución significativa de TGF-β, y Se redujo el número de linfocitos T reguladores (identificados como células CD4⁺CD25⁺).[13]. Incluso en condiciones difíciles, z.B. Durante la radioterapia, se demostró que un derivado del resveratrol (HS-1793) tenía un efecto en un modelo de cáncer de mama. reducir aún más el número de Tregs y fue capaz de suprimir la producción de IL-10 y TGF-β (es decir, los factores inmunosupresores).[14].
Aspectos destacados de la investigación sobre los efectos inmunológicos del resveratrol:
· En modelos de ratón de cáncer de hígado El resveratrol redujo significativamente la población de células Treg.. Al mismo tiempo, el número de macrófagos tumorales M2 (que promueven el crecimiento tumoral), mientras que las células asesinas CD8⁺ activas produjeron mayores cantidades de IFN-γ, un indicio de una inmunidad antitumoral mejorada.[11]. Además, las citocinas inhibidoras en el tumor (TGF-β1, IL-10) se redujeron significativamente, mientras que los mediadores inflamatorios como el TNF-α aumentaron.[12].
· En un modelo de ratón con melanoma, el resveratrol condujo a menos señales inmunosupresoras: El tejido tumoral mostró niveles más bajos de TGF-β y la población de Tregs (CD4⁺CD25⁺) disminuyó.[13].
· Se descubrió que un análogo del resveratrol (HS-1793) era eficaz en combinación con la radioterapia. reducir aún más los Tregs e inhibir la liberación de IL-10 y TGF-β. Esto revirtió parcialmente la inmunosupresión inducida por la radiación en un modelo de tumor de mama.[14].
El resveratrol exhibe, por lo tanto, una Gran potencial como inmunomodulador. en el contexto de los tumores.Al suprimir las células Treg y otras células inmunosupresoras (como los macrófagos M2) Revierte el “microclima” inmunológico del tumor. – Lejos de la tolerancia, hacia el ataque[15]. Cabe destacar que estos efectos se han observado de forma similar en distintos tipos de tumores (cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de mama), lo que sugiere un mecanismo general. Si bien la mayoría de los datos provienen de modelos animales, estos proporcionan una base biológica clara. Razón fundamental: El resveratrol podría servir como agente coadyuvante en la terapia contra el cáncer., Para potenciar el sistema inmunitario. Debido a su origen natural y baja toxicidad, sería ideal como complemento de las terapias existentes, especialmente porque actúa sobre diversos objetivos (vías de señalización como STAT3, tipos de células inmunitarias como las células T reguladoras y los macrófagos). Matar varios pájaros de un tiro. podría.
Quercetina: un flavonoide vegetal con doble acción.
La quercetina es un polifenol (un flavonoide) muy extendido que se encuentra en muchas frutas y verduras (z.B. (manzanas, cebollas, bayas). Es conocida por sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. La quercetina está atrayendo la atención en inmuno-oncología porque Tiene un doble efecto: Por un lado, puede debilitar los mecanismos inmunosupresores (como los linfocitos T reguladores) y, por otro, puede fortalecer las defensas directas contra el tumor.
Representación esquemática utilizando la quercetina como ejemplo: Quercetina (molécula verde) Influye en el entorno inmunitario del tumor mediante: señales inhibitorias bloqueadas (líneas azules) y Activación de señales de defensa (flechas rojas). En primer lugar, la quercetina inhibe las cascadas proinflamatorias como IL-6 → JAK2 → STAT3, que normalmente inducen Tregs, IL-10 y PD-L1[16]. A través de esto Las células tumorales producen menos PD-L1 (una “señal de camuflaje”) y Los linfocitos T reguladores y la IL-10 se encuentran reducidos. – por lo que los frenos del sistema inmunitario se aflojan. En segundo lugar promueve Quercetina a través de otras vías (z.B. al influir en las señales de CD47/PDK1) Transformación de macrófagos en la “forma de guerra” M1. y estimula las células T CD8⁺. Mayor cantidad de macrófagos M1 que combaten los tumores, mayor cantidad de células T citotóxicas y mayor liberación de IL-2 e IFN-γ. son el resultado[16]. En última instancia, la quercetina desplaza el equilibrio en el tumor alejándolo de la supresión y acercándolo a defensa inmunitaria activa.
Los estudios realizados en sistemas modelo demuestran que estos mecanismos no son meramente teóricos: en un modelo de ratón con cáncer de mama (carcinoma de mama triple negativo, 4T1), la quercetina provocó que el sistema inmunitario local se volviera significativamente más agresivo contra el tumor.Una medida niveles elevados de IL-2 e IFN-γ – ambas sustancias mensajeras que activan las células T y las células NK – así como una disminución de IL-10, la citocina inmunosupresora de las células T reguladoras[17]. Acompañando, se encontró uno más Células T CD4⁺ y CD8⁺ en el tumor, específicamente un aumento de células asesinas activas y al mismo tiempo menos Tregs[17]. Incluso el células asesinas naturales Las células NK infiltraron el tumor de forma más extensa.[18]. Este cambio a favor de las células efectoras es coherente con los efectos moleculares de la quercetina mencionados anteriormente.
Los investigadores también pudieron identificar la vía de señalización exacta mediante la cual la quercetina suprime la formación de Tregs: bloquea la ruta IL-6/JAK2/STAT3, que se activa crónicamente en muchos tumores y normalmente impulsa la formación de Tregs y la liberación de IL-10[19]. Este bloqueo también priva a las células tumorales de un importante mecanismo de escape: el expresión de PD-L1 se reduce, lo que significa que las células tumorales tienen menos capacidad para esconderse de las células T asesinas.[16]. Además, la quercetina influye en la congénito Defensa inmunitaria en el tumor: Inhibe la formación de macrófagos M2 promotores del tumor (u.a. al inhibir la sustancia mensajera CXCL8) y apoya la Reclutamiento oActivación de los fagocitos M1, que atacan el tumor[20][21]. En general, la quercetina ayuda a que el tejido tumoral sea más accesible al sistema inmunitario. "caliente" para hacer – de un sistema inmunológico "frío", El tumor oculto se convierte en un objetivo visible que las células inmunitarias pueden reconocer y combatir.[21][16].
Principales hallazgos sobre la quercetina en la inmunología del cáncer:
· En un modelo agresivo de cáncer de mama, la quercetina aumentó la concentración de activador del sistema inmunitario Sustancias mensajeras Interleucina-2 y Interferón-γ, mientras que inmunosupresor factor IL-10 bajó. Esto estuvo acompañado de un Aumento de las células T CD4⁺ y CD8⁺ activas, así como de las células NK. en el tumor y un Disminución de las células Treg[17]. Por lo tanto, los ratones tratados con quercetina tuvieron una diferencia significativa. sistema inmunitario tumoral más resistente como no tratado.
· Quercetina Bloquea específicamente la cascada de señalización IL-6/JAK2/STAT3., lo cual a menudo mantiene un entorno inmunosupresor en las células tumorales. Esto conduce a menos Tregs e IL-10 formadas y expresadas por las células tumorales menos PD-L1[16]. En términos prácticos, esto significa que las células tumorales son más vulnerables a un ataque inmunitario, ya que la "burbuja protectora" de las células T reguladoras (Tregs) y la proteína PD-L1 se reduce.
· Al mismo tiempo La quercetina promueve la respuesta inmunitaria antitumoral.: Facilita la transición de los fagocitos al Modo M1 (destructor de tumores) y apoya la proliferación y actividad de Células T CD8 citotóxicas (aumento de la producción de IL-2 e IFN-γ)[16]. Otras células inhibidoras en el tumor (z.B. ciertas células supresoras mieloides) se reducen, mientras que las células asesinas naturales Su defensa contra el tumor se verá reforzada.[16].
En resumen La quercetina actúa como un marcapasos del sistema inmunitario., Esto reajusta la interacción en el microambiente tumoral, alejándola de la tolerancia inmunitaria y dirigiéndola hacia una respuesta inmunitaria activa. Por ello, la quercetina se perfila como una candidata prometedora como medida coadyuvante en la terapia contra el cáncer.
Fuentes: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow & Fred Ramsdell (Premio Nobel 2025, descubrimiento de las células T reguladoras); Investigación actual sobre EGCG[7][9], Resveratrol[11][14] y quercetina[17][16] en inmunología del cáncer; así como información general sobre la inmunología del cáncer.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Premio Nobel de Medicina otorgado a científicos por su investigación sobre el sistema inmunitario | Premios Nobel | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Fronteras | El papel del galato de epigalocatequina en el microambiente tumoral, la reprogramación metabólica y la inmunoterapia
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Avances recientes sobre los mecanismos inmunomoduladores del resveratrol en el microambiente tumoral.
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Quimioterapia sinérgica y efectos inmunomoduladores de la quercetina en el cáncer: una revisión
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full