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Reseñas
Regulación del sistema inmunitario por las células Treg
Las células T reguladoras (Tregs) actúan como "Frenos" del sistema inmunitario. Garantizan que las células inmunitarias no ataquen por error los propios tejidos del cuerpo, previniendo así las enfermedades autoinmunitarias. Este papel crucial de las células T reguladoras (Tregs) fue descubierto por los galardonados con el Premio Nobel de 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow y Fred Ramsdell), quienes hallaron que unas células T especiales con el marcador de superficie CD25 (y el factor clave FOXP3), conocidas como Tregs, suprimen las células inmunitarias autorreactivas. En condiciones normales, esto es vital, ya que sin Tregs funcionales, pueden producirse reacciones autoinmunitarias graves incluso en la infancia.
Sin embargo, las células cancerosas se aprovechan de esto. “Policías” Para su beneficio: los tumores atraen y activan las células Treg, aumentando así la respuesta inmunitaria del propio organismo. células asesinas se ralentizará. Las células cancerosas se esconden literalmente detrás de las células Treg.para evadir el sistema inmunitario. Por lo tanto, las terapias modernas intentan liberar estos frenos en el entorno tumoral. “En el tratamiento del cáncer, el objetivo es reducir la expresión o destruir las células Treg para que el sistema inmunitario pueda atacar las células malignas.”“Esto es lo que explicó la inmunóloga Marie Wahren-Herlenius del Instituto Karolinska al recibir el Premio Nobel. Mientras tanto, se están llevando a cabo investigaciones sobre medicamentos para combatir las células Treg en casos de enfermedades autoinmunes o después de trasplantes de órganos”, añadió. para promoverEn oncología, se sigue el enfoque opuesto: Debilitamiento selectivo de las células Tregpara que se puedan restablecer las propias defensas del cuerpo. Acelerador a fondo se puede administrar contra el tumor.
Polifenoles naturales como ayuda inmunológica
Los hallazgos sobre las células Treg han impulsado una intensa búsqueda de sustancias activas que puedan influir en estas células. Además de los anticuerpos monoclonales o las técnicas de ingeniería genética, las sustancias naturales también están cobrando protagonismo. Polifenoles – un grupo de ingredientes de origen vegetal, que incluyen u.a. particular Antioxidantes Entre ellas se incluyen las derivadas del té verde, las uvas o la fruta; es decir, aquellas que presentan notables efectos inmunomoduladores. Tres ejemplos destacados son: EGCG, Resveratrol y QuercetinaEstas sustancias no son curas para el cáncer por sí solas, pero podrían serlo. acompañamiento en el Inmunooncología ser útiles. Parecen ser capaces de para influir en el equilibrio del sistema inmunitario –a veces inhibiéndolo, a veces acelerándolo– según sea necesarioEn el contexto del control tumoral, resulta particularmente interesante que se estén utilizando en estudios de laboratorio y en estudios clínicos iniciales. reducir el número o el efecto de los Tregs y, al mismo tiempo, fortalecen las células inmunitarias que combaten los tumores. A continuación, se explica cómo funcionan estos polifenoles y cómo podrían utilizarse, según los nuevos hallazgos del Premio Nobel.
EGCG – Extracto de té verde con efecto anti-Treg
El EGCG (galato de epigalocatequina) es el polifenol más importante del té verde. El té verde se considera saludable desde hace mucho tiempo. u.a...debido a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Estudios recientes demuestran que el EGCG También influye positivamente en el sistema inmunitario en el entorno tumoral.En pocas palabras, el EGCG puede ayudar a fortalecer el sistema inmunológico. menos frenado se convierte.
En un estudio clínico con pacientes con leucemia (leucemia linfocítica crónica), se observó que un extracto de té verde (rico en EGCG) redujo significativamente el número de células Treg en la sangre. reducidoAl mismo tiempo, disminuyeron dos señales clave que las células Treg normalmente utilizan para suprimir la respuesta inmunitaria: la Interleucina-10 (IL-10) y TGF-β[7]Resultados similares se observaron en otro estudio realizado con pacientes con leucemia mieloide aguda que tomaron polifenoles del té verde durante varios meses: La frecuencia de Tregs disminuyó, mientras que al mismo tiempo más activo Células T asesinas (CD8⁺) células asesinas naturales eran demostrablemente[8]Esto sugiere que el EGCG es un tipo de Desatando El componente inmunitario antitumoral logra esto aflojando el freno inducido por las células Treg.
Estos efectos también se observan en modelos animales. En un modelo de ratón con cáncer de piel (melanoma), el tratamiento con EGCG provocó que las células tumorales expresaran menos PD-L1; PD-L1 es un proteína de “ropa” con lo cual los tumores se esconden de los ataques inmunológicos. Además Disminuyó el número de Tregs inmunosupresoras en el tejido tumoral.lo cual permitió que las células T citotóxicas agotadas reanudaran su función de destrucción de tumores.[9]En general, estos estudios sugieren que el EGCG Debilitamiento selectivo de las células Treg y pueden reducir su influencia inhibidora[9][10].
Efectos importantes del EGCG en tumores (ejemplos de estudios):
· Un extracto de té verde (con alto contenido de EGCG) redujo el número de Tregs circulantes en pacientes con leucemia y simultáneamente disminuyó los niveles de las sustancias mensajeras inhibidoras IL-10 y TGF-β liberadas por las Tregs.[7].
· En otro grupo de pacientes (leucemia), el EGCG provocó menos Tregs así como células asesinas más activasAumentó la proporción de células T CD8 citotóxicas con respecto a las células NK con un perfil activo.[8].
· En el modelo de ratón (melanoma) El EGCG bloqueó un importante mecanismo de evasión inmunitaria. El tumor: Las células tumorales produjeron menos PD-L1 y una cantidad significativamente menor de Tregs infiltró el tejido tumoral. Como resultado, las propias células T asesinas del organismo pudieron destruir las células tumorales con mayor eficacia.[9].
Estos resultados sugieren que el EGCG como coadyuvante natural “potenciador inmunológico” Podría utilizarse. En ese caso, se administraría junto con las terapias convencionales contra el cáncer para apoyar el sistema inmunitario, liberando el freno inmunitario relacionado con el tumor (Tregs) y potenciando el ataque de las células inmunitarias.[10]Es importante destacar que el té verde y el EGCG generalmente se toleran bien y tienen pocos efectos secundarios graves conocidos, lo que facilita su uso en ensayos clínicos.
Resveratrol – un polifenol de las uvas rojas
El resveratrol es un polifenol vegetal que se encuentra principalmente en la piel de las uvas tintas (y, por lo tanto, en el vino tinto). Adquirió prominencia como Sustancia "beneficiosa para la salud" en el vino tintoEntre otras cosas, debido a los beneficios ya mencionados para el sistema cardiovascular y los procesos de envejecimiento. Mientras tanto, está quedando claro que el resveratrol también propiedades antitumorales e inmunomoduladoras posee. En el contexto de las células Treg, esto significa: el resveratrol puede restaurar el equilibrio inmunitario del tumor a favor de Células atacantes mover.
En diversos estudios preclínicos (modelos tumorales), se observó que el resveratrol específicamente el número de Tregs disminuyó y, simultáneamente, fortalece las células inmunitarias efectoras. Por ejemplo, en modelos de ratón con cáncer de hígado, el resveratrol produjo ambos efectos. Tregs CD4⁺FOXP3⁺ y Tregs CD8⁺CD122⁺ (una variante específica de Treg) se redujeron significativamente[11]Curiosamente, esto también redujo la proporción de los llamados macrófagos M2 Se trata de células fagocíticas asociadas a tumores que tienden a promover el crecimiento tumoral. Paralelamente, más células T CD8⁺ con interferón-γ (IFN-γ) – una importante molécula de señalización en la lucha contra el cáncer – que se encuentra en el tumor[11]Por lo tanto, el resveratrol convirtió Perfil inmunológico del tumor hacia “anticancerígeno”Menos células de frenado, pero más células de ataque.
Este cambio estuvo acompañado de cambios significativos en las sustancias mensajeras del sistema inmunitario.En los tumores tratados, los niveles de citocinas inhibidoras disminuyeron. TGF-β1 e IL-10, mientras que los mediadores proinflamatorios y antitumorales, como TNF-α e IFN-γ aumentó[12]Esto demuestra que el efecto del resveratrol tiene dos niveles: cuantitativamente (menos Tregs) y funcional (menos inhibidores, más señales de ataque).
Se obtuvieron resultados similares en un modelo de melanoma (cáncer de piel en ratones): la administración de resveratrol aflojó los “frenos” del tumor –medido mediante una disminución significativa de TGF-β– y El número de Tregs (identificadas como células CD4⁺CD25⁺) se redujo.[13]Incluso en condiciones difíciles, z.BDurante la radioterapia, se demostró que un derivado del resveratrol (HS-1793) tenía un efecto en un modelo de cáncer de mama. reducir aún más el número de Tregs y fue capaz de suprimir la producción de IL-10 y TGF-β (es decir, los factores inmunosupresores).[14].
Resultados de la investigación sobre los efectos inmunológicos del resveratrol:
· En modelos de ratón con cáncer de hígado El resveratrol redujo significativamente la población de células Treg.Al mismo tiempo, el número de macrófagos tumorales M2 (que promueven el crecimiento tumoral), mientras que las células asesinas T CD8⁺ activas produjeron mayores cantidades de IFN-γ, un indicador de una mayor inmunidad antitumoral.[11]Además, las citocinas inhibidoras en el tumor (TGF-β1, IL-10) se redujeron significativamente, mientras que los mediadores inflamatorios como el TNF-α aumentaron.[12].
· En un modelo de ratón con melanoma, el resveratrol produjo Menos señales inmunosupresorasEl tejido tumoral mostró niveles más bajos de TGF-β y la población de Tregs (CD4⁺CD25⁺) disminuyó.[13].
· Se descubrió que un análogo del resveratrol (HS-1793) era eficaz en combinación con radioterapia. reducir aún más las células Treg e inhibir la liberación de IL-10 y TGF-β.Esto revirtió parcialmente la inmunosupresión inducida por la radiación en un modelo de tumor de mama.[14].
El resveratrol exhibe, por lo tanto, un gran potencial como inmunomodulador en el contexto tumoral. Mediante la supresión de Tregs y otras células inmunosupresoras (como los macrófagos M2). Revierte el “microclima” inmunológico del tumor. – lejos de la tolerancia, hacia el ataque[15]Cabe destacar que estos efectos se han observado de forma similar en distintos tipos de tumores (cáncer de hígado, cáncer de piel, cáncer de mama), lo que sugiere un mecanismo general. Si bien la mayoría de los datos provienen de modelos animales, proporcionan una base biológica clara. Razón fundamental: El resveratrol podría servir como agente complementario en la terapia contra el cáncer., para potenciar el sistema inmunitario. Debido a su origen natural y baja toxicidad, sería ideal como complemento a las terapias existentes, especialmente porque tiene diversos objetivos (vías de señalización como STAT3, tipos de células inmunitarias como Tregs y macrófagos). Matar dos pájaros de un tiro. podría.
Quercetina: un flavonoide vegetal con doble acción
La quercetina es un polifenol (un flavonoide) muy extendido que se encuentra en muchas frutas y verduras (z.B(Manzanas, cebollas, bayas). Es conocida por sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. En inmuno-oncología, la quercetina está atrayendo la atención porque Tiene un doble efectoPor un lado, puede debilitar los mecanismos inmunosupresores (como las células Treg) y, por otro, fortalecer las defensas directas contra el tumor.
Representación esquemática utilizando la quercetina como ejemplo: Quercetina (molécula verde) influye en el entorno inmunitario del tumor mediante señales inhibitorias bloqueadas (líneas azules) y Activación de señales de defensa (flechas rojas). En primer lugar, la quercetina inhibe las cascadas proinflamatorias, como por ejemplo: IL-6 → JAK2 → STAT3, que normalmente inducen Tregs, IL-10 y PD-L1[16]A través de esto Las células tumorales producen menos PD-L1 (una “señal de camuflaje”) y Los Tregs y la IL-10 están reducidos. – por lo tanto, los frenos del sistema inmunitario se aflojan. En segundo lugar promueve Quercetina a través de otras vías (z.B(al influir en las señales CD47/PDK1) Transformación de macrófagos en la forma M1 “de guerra” y estimula las células T CD8⁺. Mayor cantidad de macrófagos M1 que combaten tumores, mayor cantidad de células T citotóxicas y mayor liberación de IL-2 e IFN-γ. son el resultado[16]En resumen, la quercetina desplaza el equilibrio en el tumor, alejándolo de la supresión y acercándolo a la proliferación. defensa inmunitaria activa.
Estudios en sistemas modelo demuestran que estos mecanismos no son meramente teóricos: en un modelo de ratón con cáncer de mama (carcinoma de mama triple negativo, 4T1), la quercetina provocó que el sistema inmunitario local se volviera significativamente más agresivo contra el tumor. Se tomaron medidas. niveles elevados de IL-2 e IFN-γ —ambas sustancias mensajeras que activan las células T y las células NK—, así como una disminución de la IL-10, la citocina inmunosupresora de las células Treg.[17]También se descubrió que más Células T CD4⁺ y CD8⁺ en el tumor, específicamente un aumento de células asesinas activas, y al mismo tiempo menos Tregs[17]También el células asesinas naturales (NK) infiltró el tumor de forma más extensa.[18]Este cambio a favor de las células efectoras es consistente con los efectos moleculares de la quercetina mencionados anteriormente.
Los investigadores también pudieron identificar la vía de señalización exacta mediante la cual la quercetina suprime la formación de Tregs: Bloquea la ruta IL-6/JAK2/STAT3, que se activa crónicamente en muchos tumores y normalmente impulsa la formación de Tregs y la liberación de IL-10[19]Este bloqueo también priva a las células tumorales de un importante mecanismo de escape: el Expresión de PD-L1 se reduce, lo que significa que las células tumorales tienen menos capacidad para esconderse de las células T asesinas.[16]Además, la quercetina influye en la congénito Defensa inmunitaria en el tumor: Inhibe la formación de macrófagos M2 promotores del tumor (u.a. al inhibir la sustancia mensajera CXCL8) y apoya la Reclutamiento o activación de fagocitos M1que atacan el tumor[20][21]En general, la quercetina ayuda a que el tejido tumoral sea más accesible al sistema inmunitario. "caliente" para hacer – a partir de un inmunológico "frío"El tumor oculto se convierte en un objetivo visible que puede ser reconocido y combatido por las células inmunitarias.[21][16].
Hallazgos clave sobre la quercetina en la inmunología del cáncer:
· En un modelo agresivo de cáncer de mama, la quercetina aumentó la concentración de activación inmunológica sustancias mensajeras Interleucina-2 y Interferón-γ, mientras que inmunosupresor factor IL-10 bajó. Esto estuvo acompañado de un Aumento de células T CD4⁺ y CD8⁺ activas, así como de células NK en el tumor y un Disminución de las células Treg[17]Por lo tanto, los ratones tratados con quercetina presentaron una respuesta significativa. sistema inmunitario tumoral más resistente como sin tratamiento.
· Quercetina Bloquea específicamente la cascada de señalización IL-6/JAK2/STAT3., lo cual suele mantener un entorno inmunosupresor en las células tumorales. Esto conduce a menos Tregs e IL-10 formadas y expresadas por las células tumorales menos PD-L1[16]En términos prácticos, esto significa que las células tumorales son más vulnerables a un ataque inmunológico, ya que la "burbuja protectora" de Tregs y PD-L1 se reduce.
· Al mismo tiempo La quercetina promueve la respuesta inmunitaria antitumoralFacilita la transición de los fagocitos a la Modo M1 (destructor de tumores) y favorece la proliferación y actividad de Células T CD8 citotóxicas (aumento de la producción de IL-2 e IFN-γ)[16]Otras células inhibidoras en el tumor (z.B. ciertas células supresoras mieloides) se reducen, mientras que las células asesinas naturales Su defensa contra los tumores se verá reforzada.[16].
En resumen La quercetina actúa como un marcapasos inmunológico.La quercetina reconfigura la interacción dentro del microambiente tumoral, alejándola de la tolerancia inmunitaria y favoreciendo la defensa activa. Esto la convierte en una candidata prometedora como medida de apoyo en la terapia contra el cáncer.
Fuentes: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Premio Nobel 2025, descubrimiento de las células Treg); Investigación actual sobre el EGCG[7][9]Resveratrol[11][14] y quercetina[17][16] en inmunología del cáncer; así como información general sobre la inmunología del cáncer.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Premio Nobel de Medicina otorgado a científicos por su investigación sobre el sistema inmunitario | Premios Nobel | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | El papel del galato de epigalocatequina en el microambiente tumoral, la reprogramación metabólica y la inmunoterapia
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Avances recientes en los mecanismos inmunomoduladores del resveratrol en el microambiente tumoral
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Quimioterapia sinérgica y efectos inmunomoduladores de la quercetina en el cáncer: una revisión
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full