Régulation du système immunitaire par les Tregs

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) agissent comme « Freins » Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle crucial dans le système immunitaire. Ils veillent à ce que les cellules immunitaires n'attaquent pas par erreur les tissus de l'organisme, prévenant ainsi les maladies auto-immunes. Ce rôle essentiel des Tregs a été découvert par les lauréats du prix Nobel de 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow et Fred Ramsdell). Ils ont constaté que des lymphocytes T spécifiques, exprimant le marqueur de surface CD25 (et le facteur clé FOXP3), appelés Tregs, suppriment les cellules immunitaires auto-agressives. Dans des conditions normales, ce mécanisme est vital, car en l'absence de Tregs fonctionnels, de graves réactions auto-immunes peuvent survenir, même dès l'enfance.

Cependant, les cellules cancéreuses exploitent cela. « Casseurs de la paix » À leur avantage : les tumeurs attirent et activent les lymphocytes T régulateurs (Tregs), augmentant ainsi la réponse immunitaire de l’organisme. Cellules tueuses sera ralenti. Les cellules cancéreuses se cachent littéralement derrière les lymphocytes T régulateurs.Pour échapper au système immunitaire, les thérapies modernes tentent donc de lever ces freins au sein de l'environnement tumoral. « Pour le traitement du cancer, l’objectif est de réduire ou de détruire les lymphocytes T régulateurs afin que le système immunitaire puisse attaquer les cellules malignes. »« C’est ce qu’a expliqué Marie Wahren-Herlenius, immunologiste à l’Institut Karolinska, lors de la remise du prix Nobel. Des recherches sont actuellement menées sur des médicaments pour combattre les lymphocytes T régulateurs dans les cas de maladies auto-immunes ou après une transplantation d’organe », a-t-elle ajouté. promouvoirEn oncologie, on adopte l'approche inverse : Affaiblissement ciblé des Tregsafin que les défenses naturelles du corps puissent être rétablies Plein gaz peut être administré contre la tumeur.

Les polyphénols naturels comme aide immunologique

Les découvertes concernant les lymphocytes T régulateurs (Tregs) ont déclenché une recherche intensive de substances actives capables d'influencer ces cellules. Outre les anticorps monoclonaux et les approches de génie génétique, les substances naturelles suscitent également un intérêt croissant. Polyphénols – un groupe d'ingrédients d'origine végétale, qui comprennent u.a. particulier Antioxydants Il s'agit notamment de celles dérivées du thé vert, du raisin ou des fruits, c'est-à-dire celles qui présentent des effets immunomodulateurs remarquables. En voici trois exemples notables : EGCG, Resvératrol et QuercétineCes substances ne constituent pas, à elles seules, un remède contre le cancer, mais elles pourraient l'être. accompagnant dans le Immuno-oncologie être utiles. Ils semblent capables de pour influencer l'équilibre du système immunitaire – tantôt en l'inhibant, tantôt en l'accélérant – selon les besoinsDans le contexte de la lutte contre les tumeurs, il est particulièrement intéressant de constater qu'elles sont utilisées dans des études de laboratoire et des études cliniques préliminaires. réduire le nombre ou l'effet des Tregs et, simultanément, renforcer les cellules immunitaires qui combattent les tumeurs. Ce qui suit explique le mode d'action de ces polyphénols et leurs applications potentielles, d'après les récentes découvertes récompensées par le prix Nobel.

EGCG – Extrait de thé vert à effet anti-Treg

L'EGCG (épigallocatéchine gallate) est le polyphénol le plus important du thé vert. Le thé vert est considéré depuis longtemps comme bénéfique pour la santé. u.a...en raison de ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. Des études récentes montrent désormais que l'EGCG il influence également positivement le système immunitaire dans l'environnement tumoralEn termes simples, l'EGCG peut contribuer à renforcer le système immunitaire. moins freiné devient.

Dans une étude clinique menée auprès de patients atteints de leucémie (leucémie lymphoïde chronique), il a été observé qu'un extrait de thé vert (riche en EGCG) réduisait significativement le nombre de Treg dans le sang. réduitDans le même temps, deux signaux clés que les Tregs utilisent normalement pour supprimer la réponse immunitaire ont diminué : Interleukine-10 (IL-10) et TGF-β[7]Des résultats similaires ont été observés dans une autre étude menée auprès de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë qui ont consommé des polyphénols de thé vert pendant plusieurs mois : La fréquence des Tregs a diminué, tout en étant en même temps plus actif Cellules T cytotoxiques (CD8⁺) cellules tueuses naturelles étaient manifestement[8]Cela suggère que l'EGCG est un type de Déchaînement Le composant immunitaire antitumoral agit en desserrant le frein induit par les Treg.

Ces effets sont également observés chez les modèles animaux. Dans un modèle murin de cancer de la peau (mélanome), le traitement par EGCG a entraîné une diminution de l'expression de PD-L1 par les cellules tumorales – PD-L1 étant un marqueur de la réponse immunitaire. Protéine « vêtements » grâce auxquels les tumeurs se dissimulent aux attaques immunitaires. De plus, Le nombre de lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs dans le tissu tumoral a diminué.ce qui a permis aux lymphocytes T cytotoxiques épuisés de reprendre leur fonction de destruction des tumeurs.[9]Globalement, ces études suggèrent que l'EGCG Affaiblissement ciblé des Tregs et peuvent réduire leur influence inhibitrice[9][10].

Effets importants de l'EGCG sur les tumeurs (exemples tirés d'études) :

· Un extrait de thé vert (à forte teneur en EGCG) a réduit le nombre de Tregs circulants chez les patients atteints de leucémie et a simultanément diminué les niveaux des substances messagères inhibitrices IL-10 et TGF-β libérées par les Tregs.[7].

· Dans un autre groupe de patients (leucémie), l'EGCG a entraîné moins de Tregs ainsi que cellules tueuses plus activesLe rapport entre les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et les cellules NK à profil actif a augmenté.[8].

· Dans le modèle murin (mélanome) L'EGCG a bloqué un important mécanisme d'évasion immunitaire. La tumeur : les cellules tumorales produisaient moins de PD-L1 et le nombre de lymphocytes T régulateurs infiltrant le tissu tumoral était significativement réduit. De ce fait, les lymphocytes T cytotoxiques endogènes ont pu détruire à nouveau les cellules tumorales plus efficacement.[9].

Ces résultats suggèrent que l'EGCG, en tant que adjuvant naturel « stimulant immunitaire » Il pourrait être utilisé. Il serait alors administré en parallèle des traitements anticancéreux conventionnels afin de soutenir le système immunitaire – en levant l’inhibition immunitaire liée à la tumeur (lymphocytes T régulateurs) et en renforçant l’attaque des cellules immunitaires.[10]Il est important de noter que le thé vert et l'EGCG sont généralement bien tolérés et présentent peu d'effets secondaires graves connus, ce qui facilite leur utilisation dans les essais cliniques.

Le resvératrol – un polyphénol issu du raisin rouge

Le resvératrol est un polyphénol végétal présent principalement dans la peau des raisins rouges (et donc dans le vin rouge). Il a acquis une certaine notoriété en tant que Substance « bénéfique pour la santé » dans le vin rouge, notamment en raison des bienfaits évoqués pour le système cardiovasculaire et le processus de vieillissement. Par ailleurs, il apparaît de plus en plus clairement que le resvératrol aussi propriétés antitumorales et immunomodulatrices possède. Dans le contexte des Tregs, cela signifie : le resvératrol peut rétablir l’équilibre immunitaire antitumoral en faveur de Cellules attaquantes se déplacer.

Dans diverses études précliniques (modèles tumoraux), il a été observé que le resvératrol spécifiquement le nombre de Tregs a diminué et renforce simultanément les cellules immunitaires effectrices. Par exemple, dans des modèles murins de cancer du foie, le resvératrol a induit à la fois Tregs CD4⁺FOXP3⁺ ainsi que Tregs CD8⁺CD122⁺ (une variante spécifique de Treg) ont été significativement réduites[11]Il est intéressant de noter que cela a également réduit la proportion de ce qu'on appelle Macrophages M2 Il s'agit de cellules phagocytaires associées aux tumeurs qui tendent à favoriser la croissance tumorale. Parallèlement, plus de cellules T CD8⁺ avec interféron-γ (IFN-γ) – une importante molécule de signalisation impliquée dans la lutte contre le cancer – présente dans la tumeur[11]Le resvératrol a donc transformé le Profil immunitaire de la tumeur face à l’« anti-cancer »: moins de cellules de freinage, mais plus de cellules d'attaque.

Ce changement s'est accompagné de modifications importantes des substances messagères immunitaires.Dans les tumeurs traitées, les taux de cytokines inhibitrices ont diminué. TGF-β1 et IL-10, tandis que les médiateurs pro-inflammatoires et antitumoraux tels que TNF-α et IFN-γ augmenté[12]Cela montre que l'effet du resvératrol comporte deux niveaux : quantitativement (moins de Tregs) et fonctionnel (moins d'inhibiteurs, plus de signaux d'attaque).

Des résultats similaires ont été obtenus dans un modèle de mélanome (cancer de la peau chez la souris) : l’administration de resvératrol a desserré les « freins » de la tumeur – comme en témoigne une diminution significative du TGF-β – et Le nombre de Tregs (identifiés comme des cellules CD4⁺CD25⁺) a été réduit.[13]Même dans des conditions difficiles, z.BAu cours de la radiothérapie, il a été démontré qu'un dérivé du resvératrol (HS-1793) avait un effet dans un modèle de cancer du sein. réduire davantage le nombre de Tregs et a pu supprimer la production d'IL-10 et de TGF-β (c'est-à-dire les facteurs immunosuppresseurs).[14].

Principaux résultats de la recherche sur les effets immunologiques du resvératrol :

· Dans des modèles murins de cancer du foie Le resvératrol a réduit de manière significative la population de Treg.Dans le même temps, le nombre de macrophages tumoraux M2 (qui favorisent la croissance tumorale), tandis que les cellules tueuses T CD8⁺ actives produisaient des quantités accrues d'IFN-γ – une indication d'une immunité antitumorale renforcée.[11]De plus, les cytokines inhibitrices dans la tumeur (TGF-β1, IL-10) étaient significativement réduites, tandis que les médiateurs inflammatoires tels que le TNF-α augmentaient.[12].

· Dans un modèle murin de mélanome, le resvératrol a entraîné moins de signaux immunosuppresseursLe tissu tumoral a montré des niveaux de TGF-β plus faibles et la population de Tregs (CD4⁺CD25⁺) a diminué.[13].

· Un analogue du resvératrol (HS-1793) s'est avéré efficace en association avec la radiothérapie. réduire davantage les Tregs et inhiber la libération d'IL-10 et de TGF-β.Cela a partiellement inversé l'immunosuppression induite par les radiations dans un modèle de tumeur du sein.[14].

Le resvératrol présente donc un grand potentiel en tant qu'immunomodulateur dans le contexte tumoral. En supprimant les Tregs et d'autres cellules immunosuppressives (telles que les macrophages M2) Il inverse le « microclimat » immunologique de la tumeur. – s’éloigner de la tolérance, se tourner vers l’attaque[15]Il est à noter que ces effets ont été observés de manière similaire dans différents types de tumeurs (cancer du foie, cancer de la peau, cancer du sein), ce qui suggère un mécanisme général. Bien que la plupart des données proviennent de modèles animaux, elles fournissent une base biologique claire. Raisonnement: Le resvératrol pourrait servir d'agent adjuvant dans le traitement du cancer., pour stimuler le système immunitaire. De par son origine naturelle et sa faible toxicité, il serait idéal en complément des thérapies existantes – d'autant plus qu'il cible diverses molécules (voies de signalisation telles que STAT3, types de cellules immunitaires comme les lymphocytes T régulateurs et les macrophages). Faire d'une pierre plusieurs coups pourrait.

La quercétine – un flavonoïde végétal à double action

La quercétine est un polyphénol (un flavonoïde) répandu que l'on trouve dans de nombreux fruits et légumes (z.B(Pommes, oignons, baies). Elle est reconnue pour ses effets antioxydants et anti-inflammatoires. En immuno-oncologie, la quercétine suscite un intérêt croissant car elle Cela a un double effetIl peut, d'une part, affaiblir les mécanismes immunosuppresseurs (tels que les Tregs) et, d'autre part, renforcer les défenses directes contre la tumeur.

Représentation schématique utilisant la quercétine comme exemple : Quercétine (molécule verte) influence l'environnement immunitaire tumoral par signaux inhibiteurs bloqués (lignes bleues) et Activation des signaux de défense (flèches rouges). Premièrement, la quercétine inhibe les cascades pro-inflammatoires telles que IL-6 → JAK2 → STAT3, qui induisent normalement les Tregs, l'IL-10 et le PD-L1[16]. Par ce biais Les cellules tumorales produisent moins de PD-L1 (un « signal de camouflage ») et Les taux de Tregs et d'IL-10 sont réduits. – donc les freins du système immunitaire se relâchent. Deuxièmement, favorise La quercétine par d'autres voies (z.B(en influençant les signaux CD47/PDK1) Transformation des macrophages en « forme de guerre » M1 et stimule les lymphocytes T CD8⁺. Davantage de macrophages M1 combattant les tumeurs, davantage de lymphocytes T cytotoxiques et une libération accrue d'IL-2 et d'IFN-γ. sont le résultat[16]En résumé, la quercétine déplace l'équilibre tumoral de la suppression vers l'activation. défense immunitaire active.

Des études sur des modèles animaux montrent que ces mécanismes ne sont pas purement théoriques : dans un modèle murin de cancer du sein (carcinome mammaire triple négatif, 4T1), la quercétine a induit une réponse immunitaire locale significativement plus agressive contre la tumeur. Des mesures ont été effectuées. niveaux élevés d'IL-2 et d'IFN-γ – à la fois des substances messagères qui activent les lymphocytes T et les cellules NK – ainsi qu’une diminution de l’IL-10, la cytokine immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs (Tregs).[17]Il a également été constaté que plus Cellules T CD4⁺ et CD8⁺ dans la tumeur, et plus précisément une augmentation des cellules tueuses actives, et en même temps moins Tregs[17]. Aussi le cellules tueuses naturelles (NK) a infiltré la tumeur de manière plus étendue[18]Ce basculement en faveur des cellules effectrices est cohérent avec les effets moléculaires de la quercétine mentionnés ci-dessus.

Les chercheurs ont également pu identifier la voie de signalisation exacte par laquelle la quercétine supprime la formation des Tregs : bloque la voie IL-6/JAK2/STAT3, qui est activé de manière chronique dans de nombreuses tumeurs et qui induit normalement la formation de Tregs et la libération d'IL-10[19]Ce blocage prive également les cellules tumorales d'un important mécanisme d'échappement – ​​le Expression de PD-L1 est réduite, ce qui signifie que les cellules tumorales sont moins capables de se cacher des cellules T tueuses.[16]De plus, la quercétine influence la congénital Défense immunitaire dans la tumeur : Elle inhibe la formation de macrophages M2 favorisant la tumeur (u.aen inhibant la substance messagère CXCL8) et soutient le Recrutement ou activation des phagocytes M1, qui attaquent la tumeur[20][21]Globalement, la quercétine contribue à rendre les tissus tumoraux plus accessibles au système immunitaire. "chaud" fabriquer – à partir d'un immunologique "froid"La tumeur cachée devient alors une cible visible qui peut être reconnue et combattue par les cellules immunitaires.[21][16].

Principales découvertes concernant la quercétine en immunologie du cancer :

· Dans un modèle de cancer du sein agressif, la quercétine a augmenté la concentration de activateur immunitaire Substances messagères Interleukine-2 et Interféron-γ, tandis que immunosuppresseurs facteur IL-10 abaissé. Ceci s'accompagnait d'un Augmentation du nombre de lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ actifs ainsi que de cellules NK dans la tumeur et un Diminution du nombre de cellules Treg[17]Les souris traitées à la quercétine présentaient donc une différence significative. système immunitaire tumoral plus résistant sans traitement.

· Quercétine Il bloque spécifiquement la cascade de signalisation IL-6/JAK2/STAT3., qui maintient souvent un environnement immunosuppresseur dans les cellules tumorales. Cela conduit à moins Tregs et IL-10 formés et exprimés par les cellules tumorales moins PD-L1[16]Concrètement, cela signifie que les cellules tumorales sont plus vulnérables à une attaque immunitaire, car la « bulle protectrice » des Tregs et du PD-L1 se réduit.

· En même temps La quercétine favorise la réponse immunitaire antitumoraleIl facilite la transition des phagocytes dans le Mode M1 (destructeur de tumeurs) et favorise la prolifération et l'activité de cellules T CD8 cytotoxiques (augmentation de la production d'IL-2 et d'IFN-γ)[16]Autres cellules inhibitrices dans la tumeur (z.Bcertaines cellules myéloïdes suppressives) sont réduites, tandis que cellules tueuses naturelles Leur défense antitumorale sera renforcée[16].

En résumé La quercétine agit comme un stimulateur cardiaque immunitaire.La quercétine modifie les interactions au sein du microenvironnement tumoral, en favorisant une défense active au détriment de la tolérance immunitaire. De ce fait, elle représente une candidate prometteuse comme traitement d'appoint en cancérologie.

Sources : Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (prix Nobel 2025, découverte des Tregs) ; recherches actuelles sur l'EGCG[7][9], Resvératrol[11][14] et la quercétine[17][16] en immunologie du cancer ; ainsi que des informations générales sur l'immunologie du cancer.[6][4].

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Prix ​​Nobel de médecine décerné à des scientifiques pour leurs recherches sur le système immunitaire | Prix Nobel | The Guardian

https://www.theguardian.com/science/2025/oct/06/nobel-prize-medicine-awarded-scientists-immune-system-research

[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Rôles de l'épigallocatéchine gallate dans le microenvironnement tumoral, la reprogrammation métabolique et l'immunothérapie

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full

[11] [12] [13] [14] [15] Avancées récentes concernant les mécanismes immunomodulateurs du resvératrol dans le microenvironnement tumoral

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343

[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Chimiothérapie synergique et effets immunomodulateurs de la quercétine dans le cancer : une revue

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full