Čo sú mitochondrie?

• Mitochondrie sú bunkové organely
• s dĺžkou medzi 0,5 a 10 μmol
• zaberajú 3 až 30 % objemu bunky
• Jeho plocha pokrýva 14 000 m².
• Bunky obsahujú až 1000 mitochondrií (v závislosti od funkcie príslušnej bunky).

Aká je štruktúra mitochondrií?

• Obsahuje vlastnú „mDNA“ (štruktúra DNA a ribozómov ako v baktériách)
• Malý dvojvláknový kruh DNA (v.a. (zdedené po matke)
• 2–10 kópií na mitochondriu
• Kompaktný (približne 1000 proteínov; takmer výlučne kódované sekvencie)
• Žiadna histónová ochrana
• Takmer žiadne mechanizmy na detekciu a opravu porúch
• Preto môžu byť mitochondrie ľahko poškodené oxidačnými procesmi. & Nitrozatívny stres (voľné radikály) môže spôsobiť poškodenie!

Aké sú funkcie mitochondrií?

1. Výroba energie
   1. Mitochondrie sú hnacími silami a motormi našich buniek: Makroživiny (sacharidy, bielkoviny, tuky) obsahujú chemicky viazanú energiu, ktorá nie je priamo dostupná pre bunky (porovnajte s „olejom“). Táto energia sa musí najprv spracovať mimo mitochondrií. Podobne ako „benzín“ v motore, spracované živiny sa spaľujú (s podporou „kofaktorov“), aby sa vytvorila využiteľná energia.
   2. 95 % bunkovej energie sa produkuje v mitochondriách, ~65 kg ATP/deň prostredníctvom oxidačnej fosforylácie, beta-oxidácie a cyklu kyseliny citrónovej.
   3. Vedľajším produktom produkcie energie sú voľné radikály, ktoré vedú k oxidačnému stresu (fyziologicky 2-5 % kyslíka; možné zvýšenie na 25 %). Problém: Riziko poškodenia buniek 1-3 voľnými radikálmi je vysoké (oxidačné poškodenie v mitochondriách je 10-20-krát častejšie ako v jadrovej DNA)!
2. Zapojenie do dôležitých intracelulárnych procesov prostredníctvom mitochondriálnej DNA (mDNA), z.B. :
   1. Riadenie bunkových funkcií (prostredníctvom koncentrácie vápnika)
   2. Ochrana zvyšku bunky pred voľnými radikálmi
   3. Signálna funkcia pre imunitný systém (z.B. (Obrana pred vírusmi)
   4. Podieľa sa na autofágii (mitofágii) a apoptóze
3. Poskytovanie medziproduktov pre anabolické procesy v cykle kyseliny citrónovej (ako napríklad ketokyseliny, kyselina citrónová), z.B. pre biosyntézu aminokyselín a mastných kyselín, glukoneogenézu, tvorbu hému

Štyri najdôležitejšie zdroje produkcie energie v mitochondriách:

Relevantné kofaktory pre tieto 4 procesy výroby energie:

Bez u.g. Kofaktory nemôžu katalyzovať procesy produkcie energie v mitochondriách. Preto je ich dostatočná dostupnosť nevyhnutná. v.a. Mali by sa zohľadniť nasledujúce kofaktory:

• Vitamíny skupiny B
• L-karnitín
• Koenzým Q10
• horčík
• Kyselina alfa-lipoová (ALA)
• síra
• meď
• Vápnik
• železo
• mangán

Reklama 1: Beta-oxidácia a dôležitá úloha L-karnitínu:

• Energetický metabolizmus: L-karnitín ako „bionosič“ mastných kyselín do mitochondrií
  • Transportná molekula pre voľné mastné kyseliny s dlhým reťazcom v mitochondriách
  • 95 % výskytu L-karnitínu v srdci a...Kostrové svaly, pretože tam je vysoký energetický dopyt, a teda aj vysoký „mitochondriálny dopyt“.
  • Zvyšovanie výkonu
• Vplyv na hladinu lipidov v krvi
• Membránovo stabilizujúce, antioxidačné a neuroprotektívne vlastnosti
• Imunitný systém: Zvýšený…
  • Proliferácia lymfocytov
  • Fagocytová aktivita granulocytov a monocytov
  • Aktivita prirodzených zabíjačských buniek
• detoxikačná funkcia
  • Metabolizmus toxických látok v pečeni: Transportná molekula („bionosič“) toxických metabolitov na vylúčenie obličkami

Reklama 4: Dýchací reťazec (oxidačná fosforylácia) a dôležitá úloha koenzýmu Q10:

• Energetický metabolizmus: Koenzým Q10 je ústrednou zložkou dýchacieho reťazca (elektrónového transportného reťazca) vo vnútornej mitochondriálnej membráne (premena oxidovaného ubichinónu na redukovaný ubichinol)
• antioxidant
  • Znižuje oxidačný stres a jeho následky (arterioskleróza, rakovina, zrýchlené starnutie atď.)
  • Lokalizácia v mitochondriách (obzvlášť dobrý a rýchly lokálny účinok na kyslíkové radikály)
  • Podieľa sa na redukcii oxidovaného vitamínu E
• Mitochondriálna dysfunkcia, oxidačný stres a koenzým Q10:

Mitochondriálna dysfunkcia/Mitochondriálne ochorenia

• Mitochondriálna dysfunkcia a mitochondriálne ochorenia zahŕňajú rôzne stupne metabolických porúch v mitochondriách. Tieto poruchy sa kategorizujú takto:
  • primárne (geneticky podmienené)
  • sekundárne (získané)
• Mitochondriálne ochorenia sú častejšie, než sa doteraz predpokladalo: prevalencia je približne 11,8/100 000

Príčiny mitochondriálnej dysfunkcie

(upravené podľa smerníc Nemeckej neurologickej spoločnosti)

• Poruchy v produkcii mitochondriálnej energie
  • Konkrétne ide o dva procesy výroby energie, oxidačnú fosforyláciu (4) a degradáciu mastných kyselín (1).
  • Vysoké riziko v dôsledku tvorby radikálov a zapojenia mnohých enzýmov
  • V dôsledku
    • Primárne: defekty v jadrových génoch alebo mutácie v mtDNA, z.B. singulárne delécie mtDNA alebo bodové mutácie mtDNA-tRNA
    • Sekundárne:
      • Chyby pri výrobe energie alebo riadení procesov, z.B. v dôsledku metabolických porúch, metabolitov, znečisťujúcich látok, nedostatku koenzýmu Q10, L-karnitínu, antioxidantov a kofaktorov
      • Epigenetické vplyvy (z.B. (z prostredia)

Príznaky

• Vyskytujú sa príznaky klasických mitochondriálnych ochorení v.a. v tkanivách s vysokou závislosťou od produkcie mitochondriálnej energie a vysokými energetickými nárokmi, napr. v oblasti:
  • Oči (zrak)
  • ORL (vnútorné ucho)
  • Centrálny nervový systém (CNS) a periférny nervový systém
  • Srdcové a kostrové svaly
  • pankreas
  • oblička
  • pečeň
• „Typické“ symptómy ako indikátory mitochondriálnych porúch (Zdroj: (Zeviani a kol.)Carelli 2003):
  • Dospelý:
    • únava
    • slabosť
    • Problémy s koncentráciou
    • Depresívna nálada
    • Poruchy senzorického vnímania
    • Myopatie
    • Bolesť kĺbov
  • Deti:
    • generalizovaná svalová hypotónia („ochabnuté dieťa“)
    • oneskorenie psychomotorického vývoja
    • Laktátová acidóza
    • Kardiopulmonálne zlyhanie

Diagnostika

Normálne laboratórne hodnoty parametrov relevantných pre mitochondriálnu funkciu:

Mitochondrie
ATP intracelulárne Pyruvát laktát Laktát-pyruvát Otázka 10 L-karnitín LDH (sérum) Aktívne mitochondrie (pozri mitochondriálna aktivita)	2 – 8 μmol/l 39 – 82 μmol/l 5 – 20 mg/dl (0,55 – 2,2 mmol/l) < 20:1 (ideálne 10:1) 0,5 – 2,5 mg/l 20 – 50 mmol/l < 245 jednotiek/l > 99 %
zápal
citlivý CRP IL-6 IL-8 IL-10 (T bunky) TNF-α (makrofágy)	< 5 mg/dl < 5 pg/ml < 2 pg/ml < 1072 pg/ml < 0,5 pg/ml alebo < 8,1 pg/ml
Oxidačný stres/Nitrozatívny (NO) stres
Celkový antioxidačný stav (TAS, antioxidačná kapacita) v sére MDA (malondialdehyd) v EDTA plazme Hydroperoxidy (1 FORT = 7,6 mcmol/l H2O2)	1,3 – 1,7 mmol/l 0,36 – 1,42 μmol/l < 230 PEVNOSŤ
Nitrotyrozín (korelát pre tvorbu peroxynitritov) Holo-transkobalamín v sére (B12 = lapač NO) alebo kyselina metylmalónová (marker nedostatku vitamínu B12) v moči	< 10 nmol/l < 50 pmol/l < 2 nmol/mol kreatinínu

Mikronutričná terapia pre mitochondriálnu dysfunkciu:

• Antioxidačné enzýmy ako SOD, peroxidázy, katalázy („prvá obranná línia“)
• Koenzým Q10 (energia a ochrana pred voľnými radikálmi)
• L-karnitín (energia)
• Vitamíny C, D a E, selén, zinok a sekundárne rastlinné zlúčeniny („2. línia obrany“: ochrana pred voľnými radikálmi, protizápalový účinok)
• Kofaktory (v.a. Komplex vitamínov skupiny B
• Možné odporúčané dávkovanie:

Účinná látka	dávka
Vitamín C Vitamín E selén Polyfenoly (z.B. Resveratrol) Koenzým Q10	3 x 0,5 – 1 g 200 – 400 mg 100 μg 40 – 125 mg 60 – 150 mg
Vitamíny B1/B2/B3 Vit.Vitamín B6/B12/Kyselina listová/Vitamín B5	50 – 100 mg/10 – 100 mg/50 – 75 mg 50 – 100 mg/1 mg/1 mg/10 – 100 mg
zinok mangán horčík Nenasýtené mastné kyseliny L-karnitín	20 – 60 mg 2 – 30 mg 300 – 500 mg 1 – 3 g 1 – 3 g
Kyselina α-lipoová	200 – 600 mg