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Regolazione del sistema immunitario da parte delle cellule Treg
Le cellule T regolatrici (Treg) agiscono come "Freni" del sistema immunitario. Garantiscono che le cellule immunitarie non attacchino erroneamente i tessuti dell'organismo, prevenendo così le malattie autoimmuni. Questo ruolo cruciale delle cellule Treg è stato scoperto dai premi Nobel del 2025 (Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow e Fred Ramsdell): hanno scoperto che speciali cellule T con il marcatore di superficie CD25 (e il fattore chiave FOXP3), note come cellule Treg, sopprimono le cellule immunitarie autoaggressive. In condizioni normali, questo è vitale, perché senza cellule Treg funzionanti, possono verificarsi gravi reazioni autoimmuni anche durante l'infanzia.
Tuttavia, le cellule cancerose sfruttano questo “Forze di pace” A loro vantaggio: i tumori attraggono e attivano i Treg, aumentando così la risposta immunitaria dell'organismo. cellule killer verrà rallentato. Le cellule cancerose si nascondono letteralmente dietro le cellule Treg.per eludere il sistema immunitario. Le terapie moderne cercano quindi di sbloccare questi freni nell'ambiente tumorale. "Per la cura del cancro, l'obiettivo è ridurre o distruggere le cellule Treg in modo che il sistema immunitario possa attaccare le cellule maligne.""Questo è ciò che ha spiegato l'immunologa del Karolinska Institutet, Marie Wahren-Herlenius, in occasione della consegna del Premio Nobel. Mentre si stanno conducendo ricerche su farmaci per combattere le Treg in caso di malattie autoimmuni o dopo trapianti di organi", ha aggiunto. promuovereIn oncologia si persegue l'approccio opposto: Indebolimento mirato dei Tregin modo che le difese dell'organismo possano essere ripristinate A tutto gas può essere somministrato contro il tumore.
Polifenoli naturali come aiuto immunologico
Le scoperte sulle cellule Treg hanno innescato un'intensa ricerca di sostanze attive in grado di influenzare queste cellule. Oltre agli anticorpi monoclonali o agli approcci di ingegneria genetica, anche le sostanze naturali stanno diventando oggetto di attenzione. Polifenoli – un gruppo di ingredienti di origine vegetale, che includono u.a. particolare Antiossidanti Tra questi rientrano quelli derivati dal tè verde, dall'uva o dalla frutta, ovvero quelli che mostrano notevoli effetti immunomodulatori. Tre esempi importanti sono: EGCG, Resveratrolo E QuercetinaQueste sostanze non sono di per sé una cura per il cancro, ma potrebbero esserlo. accompagnamento nel Immuno-oncologia essere d'aiuto. Sembrano essere in grado di per influenzare l’equilibrio del sistema immunitario – a volte inibendolo, a volte accelerandolo – a seconda delle necessitàNel contesto del controllo dei tumori, è particolarmente interessante il fatto che vengano utilizzati in studi clinici iniziali e di laboratorio. ridurre il numero o l'effetto dei Treg e contemporaneamente rafforzano le cellule immunitarie che combattono i tumori. Di seguito viene spiegato come funzionano questi polifenoli e come potrebbero essere utilizzati, sulla base delle nuove scoperte del Premio Nobel.
EGCG – Estratto di tè verde con effetto anti-Treg
L'EGCG (epigallocatechina gallato) è il polifenolo più importante presente nel tè verde. Il tè verde è da tempo considerato un alimento salutare. u.a...per le sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Studi recenti dimostrano che l'EGCG influenza positivamente anche il sistema immunitario nell'ambiente tumoraleIn parole povere, l'EGCG può aiutare a rafforzare il sistema immunitario. meno frenato diventa.
In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da leucemia (leucemia linfatica cronica), è stato osservato che un estratto di tè verde (ricco di EGCG) ha ridotto significativamente il numero di Treg nel sangue. ridottoAllo stesso tempo, due segnali chiave che i Treg normalmente usano per sopprimere la risposta immunitaria sono diminuiti: Interleuchina-10 (IL-10) e TGF-β[7]Risultati simili sono stati ottenuti in un altro studio condotto su pazienti affetti da leucemia mieloide acuta che hanno assunto polifenoli del tè verde per diversi mesi: La frequenza delle cellule Treg è diminuita, mentre allo stesso tempo più attivo cellule T killer (CD8⁺) cellule natural killer erano dimostrabilmente[8]Ciò suggerisce che l'EGCG è un tipo di Scatenare La componente immunitaria antitumorale fa ciò allentando il freno indotto dai Treg.
Questi effetti sono stati osservati anche nei modelli animali. In un modello murino di cancro della pelle (melanoma), il trattamento con EGCG ha portato le cellule tumorali a esprimere meno PD-L1 – PD-L1 è un Proteine "vestite" con cui i tumori si nascondono dagli attacchi immunitari. Inoltre Il numero di Treg immunosoppressori nel tessuto tumorale è diminuito., che ha permesso alle cellule T citotossiche esaurite di riprendere la loro funzione di uccisione del tumore[9]Nel complesso, questi studi suggeriscono che l'EGCG Indebolimento mirato dei Treg e può ridurre la loro influenza inibitoria[9][10].
Effetti importanti dell'EGCG sui tumori (esempi di studi):
· Un estratto di tè verde (con un elevato contenuto di EGCG) ha ridotto il numero di Treg circolanti nei pazienti affetti da leucemia e contemporaneamente ha abbassato i livelli delle sostanze messaggere inibitorie IL-10 e TGF-β rilasciate dai Treg.[7].
· In un altro gruppo di pazienti (leucemia), l'EGCG ha portato a meno Treg così come cellule killer più attiveÈ aumentato il rapporto tra cellule T CD8 citotossiche e cellule NK con profilo attivo.[8].
· Nel modello murino (melanoma) L'EGCG ha bloccato un importante meccanismo di evasione immunitaria. Il tumore: le cellule tumorali producevano meno PD-L1 e un numero significativamente inferiore di cellule Treg si infiltrava nel tessuto tumorale. Di conseguenza, le cellule T killer dell'organismo erano di nuovo in grado di distruggere le cellule tumorali in modo più efficace.[9].
Questi risultati suggeriscono che l'EGCG come adiuvante naturale “immunostimolante” Potrebbe essere utilizzato. Verrebbe quindi somministrato insieme alle terapie oncologiche convenzionali per supportare il sistema immunitario, rilasciando il freno immunitario tumorale (Treg) e potenziando l'attacco delle cellule immunitarie.[10]È importante sottolineare che il tè verde e l'EGCG sono generalmente ben tollerati e presentano pochi effetti collaterali gravi noti, il che ne facilita l'uso negli studi clinici.
Resveratrolo – un polifenolo dell’uva rossa
Il resveratrolo è un polifenolo vegetale presente principalmente nella buccia dell'uva rossa (e quindi nel vino rosso). Ha acquisito importanza come Sostanza “salutistica” nel vino rosso, tra l'altro, per i discussi benefici sul sistema cardiovascolare e sui processi di invecchiamento. Nel frattempo, sta diventando chiaro che il resveratrolo anche proprietà antitumorali e immunomodulatorie possiede. Nel contesto dei Treg, questo significa: il resveratrolo può ripristinare l'equilibrio immunitario del tumore a favore del Cellule attaccanti mossa.
In vari studi preclinici (modelli tumorali), è stato osservato che il resveratrolo agisce specificamente il numero di Treg è diminuito e contemporaneamente rafforza le cellule immunitarie effettrici. Ad esempio, nei modelli murini di cancro al fegato, il resveratrolo ha portato a entrambi CD4⁺FOXP3⁺-Tregs e CD8⁺CD122⁺-Tregs (una variante specifica di Treg) sono stati significativamente ridotti[11]È interessante notare che ciò ha anche ridotto la proporzione dei cosiddetti macrofagi M2 Si tratta di cellule fagocitiche associate al tumore che tendono a promuovere la crescita del tumore. Parallelamente, più cellule T CD8⁺ con interferone-γ (IFN-γ) – un’importante molecola di segnalazione che combatte il cancro – presente nel tumore[11]Il resveratrolo ha quindi trasformato il Profilo immunitario nel tumore verso “anti-cancro”: meno celle frenanti, ma più celle d'attacco.
Questo cambiamento è stato accompagnato da cambiamenti significativi nelle sostanze messaggere immunitarie.Nei tumori trattati, i livelli di citochine inibitorie sono diminuiti. TGF-β1 e IL-10, mentre i mediatori pro-infiammatori e antitumorali come TNF-α e IFN-γ aumentato[12]Ciò dimostra che l'effetto del resveratrolo ha due livelli: quantitativamente (meno Treg) e funzionale (meno inibitori, più segnali di attacco).
Risultati simili sono stati ottenuti in un modello di melanoma (tumore della pelle nei topi): la somministrazione di resveratrolo ha allentato i “freni” del tumore – come misurato da una significativa diminuzione del TGF-β – e Il numero di Treg (identificate come cellule CD4⁺CD25⁺) è stato ridotto.[13]Anche in condizioni difficili, z.BDurante la radioterapia, è stato dimostrato che un derivato del resveratrolo (HS-1793) ha avuto un effetto su un modello di cancro al seno. ridurre ulteriormente il numero di Treg ed è stato in grado di sopprimere la produzione di IL-10 e TGF-β (ovvero i fattori immunosoppressori).[14].
La ricerca evidenzia gli effetti immunologici del resveratrolo:
· Nei modelli murini di cancro al fegato Il resveratrolo ha ridotto significativamente la popolazione Treg.Allo stesso tempo, il numero di Macrofagi tumorali M2 (che promuovono la crescita del tumore), mentre le cellule T killer CD8⁺ attive hanno prodotto quantità maggiori di IFN-γ, un'indicazione di una maggiore immunità antitumorale.[11]Inoltre, le citochine inibitorie nel tumore (TGF-β1, IL-10) sono state significativamente ridotte, mentre i mediatori infiammatori come il TNF-α sono aumentati.[12].
· In un modello murino di melanoma, il resveratrolo ha portato a meno segnali immunosoppressoriIl tessuto tumorale ha mostrato livelli di TGF-β più bassi e la popolazione di Treg (CD4⁺CD25⁺) è diminuita.[13].
· Si è scoperto che un analogo del resveratrolo (HS-1793) è efficace in combinazione con la radioterapia. ridurre ulteriormente i Treg e inibire il rilascio di IL-10 e TGF-β.Ciò ha invertito parzialmente l'immunosoppressione indotta dalle radiazioni in un modello di tumore al seno.[14].
Il resveratrolo mostra quindi un grande potenziale come immunomodulatore nel contesto tumorale. Sopprimendo le cellule Treg e altre cellule immunosoppressive (come i macrofagi M2) Inverte il “microclima” immunologico del tumore. – lontano dalla tolleranza, verso l’attacco[15]È interessante notare che questi effetti sono stati osservati in modo simile in diversi tipi di tumori (tumore al fegato, tumore della pelle, tumore al seno), suggerendo un meccanismo generale. Sebbene la maggior parte dei dati provenga da modelli animali, essi forniscono una chiara base biologica. Motivazione: Il resveratrolo potrebbe essere utilizzato come agente aggiuntivo nella terapia del cancro., per rafforzare il sistema immunitario. Grazie alla sua origine naturale e alla bassa tossicità, sarebbe ideale come complemento alle terapie esistenti, soprattutto perché ha diversi target (vie di segnalazione come STAT3, tipi di cellule immunitarie come Treg e macrofagi) Prendere più piccioni con una fava Potevo.
Quercetina – un flavonoide vegetale con doppia azione
La quercetina è un polifenolo (un flavonoide) molto diffuso, presente in molti frutti e verdure (z.B(Mele, cipolle, frutti di bosco). È noto per i suoi effetti antiossidanti e antinfiammatori. In immuno-oncologia, la quercetina sta attirando l'attenzione perché Ha un doppio effettoPuò indebolire da un lato i meccanismi immunosoppressori (come le Treg) e dall'altro rafforzare le difese dirette contro il tumore.
Rappresentazione schematica utilizzando la quercetina come esempio: Quercetina (molecola verde) influenza l'ambiente immunitario del tumore segnali inibitori bloccati (linee blu) e Attivazione dei segnali di difesa (frecce rosse). In primo luogo, la quercetina inibisce le cascate pro-infiammatorie come IL-6 → JAK2 → STAT3, che normalmente inducono Treg, IL-10 e PD-L1[16]Attraverso questo Le cellule tumorali producono meno PD-L1 (un “segnale di mimetizzazione”) e I Treg e l'IL-10 sono ridotti. – così i freni del sistema immunitario si allentano. In secondo luogo promuove Quercetina attraverso altre vie (z.B. influenzando i segnali CD47/PDK1) il Trasformazione dei macrofagi nella “forma bellica” M1 e stimola le cellule T CD8⁺. Più macrofagi M1 che combattono i tumori, più cellule T citotossiche e aumento del rilascio di IL-2 e IFN-γ. sono il risultato[16]In sintesi, la quercetina sposta l'equilibrio nel tumore dalla soppressione verso difesa immunitaria attiva.
Studi su sistemi modello dimostrano che questi meccanismi non sono meramente teorici: in un modello murino di cancro al seno (carcinoma mammario triplo negativo, 4T1), la quercetina ha reso il sistema immunitario locale significativamente più aggressivo contro il tumore. Sono state effettuate delle misurazioni livelli elevati di IL-2 e IFN-γ – entrambe sostanze messaggere che attivano le cellule T e le cellule NK – così come una diminuzione dell’IL-10, la citochina immunosoppressiva delle Treg[17]È stato anche scoperto che Di più Cellule T CD4⁺ e CD8⁺ nel tumore, in particolare un aumento delle cellule killer attive, e allo stesso tempo meno Tregs[17]Anche il cellule natural killer (NK) ha infiltrato il tumore in modo più esteso[18]Questo spostamento a favore delle cellule effettrici è coerente con gli effetti molecolari della quercetina sopra menzionati.
I ricercatori sono stati anche in grado di identificare l'esatto percorso di segnalazione attraverso il quale la quercetina sopprime la formazione di Treg: blocca il percorso IL-6/JAK2/STAT3, che è cronicamente attivato in molti tumori e normalmente guida la formazione di Treg e il rilascio di IL-10[19]Questo blocco priva anche le cellule tumorali di un importante meccanismo di fuga: il espressione PD-L1 è ridotta, il che significa che le cellule tumorali hanno meno capacità di nascondersi dalle cellule T-killer.[16]Inoltre, la quercetina influenza l' congenito Difesa immunitaria nel tumore: inibisce la formazione di macrofagi M2 promotori del tumore (u.a. inibendo la sostanza messaggera CXCL8) e supporta la Reclutamento o attivazione dei fagociti M1, che attaccano il tumore[20][21]Nel complesso, la quercetina contribuisce a rendere il tessuto tumorale più accessibile al sistema immunitario. "caldo" per fare – da un immunologico "Freddo", il tumore nascosto diventa un bersaglio visibile che può essere riconosciuto e combattuto dalle cellule immunitarie.[21][16].
Principali risultati sulla quercetina nell'immunologia del cancro:
· In un modello di cancro al seno aggressivo, la quercetina ha aumentato la concentrazione di immunoattivante Sostanze messaggere Interleuchina-2 E Interferone-γ, mentre esso immunosoppressore fattore IL-10 abbassato. Questo è stato accompagnato da un Aumento delle cellule T CD4⁺ e CD8⁺ attive e delle cellule NK nel tumore e un Declino delle cellule Treg[17]I topi trattati con quercetina hanno quindi avuto un significativo sistema immunitario tumorale più resiliente come non trattato.
· Quercetina Blocca specificamente la cascata di segnalazione IL-6/JAK2/STAT3., che spesso mantiene un ambiente immunosoppressivo nelle cellule tumorali. Ciò porta a meno Treg e IL-10 formato ed espresso dalle cellule tumorali meno PD-L1[16]In termini pratici, ciò significa che le cellule tumorali sono più vulnerabili agli attacchi immunitari, poiché la "bolla protettiva" di Treg e PD-L1 si riduce.
· Allo stesso tempo La quercetina promuove la risposta immunitaria antitumoraleFacilita la transizione dei fagociti nel Modalità M1 (distruttivo dei tumori) e supporta la proliferazione e l'attività di cellule T CD8 citotossiche (aumento della produzione di IL-2 e IFN-γ)[16]Altre cellule inibitorie nel tumore (z.B. alcune cellule mieloidi soppressorie) sono ridotte, mentre il cellule natural killer la loro difesa contro i tumori sarà rafforzata[16].
In sintesi La quercetina agisce come un pacemaker immunitario.Quercetina, che rimodella l'interazione all'interno del microambiente tumorale, allontanandola dalla tolleranza immunitaria e favorendo una difesa attiva. Questo rende la quercetina un candidato promettente come misura di supporto nella terapia del cancro.
Fonti: Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow &Fred Ramsdell (Premio Nobel 2025, scoperta delle cellule Treg); Ricerca attuale sull'EGCG[7][9], Resveratrolo[11][14] e quercetina[17][16] nell'immunologia del cancro; nonché informazioni di base sull'immunologia del cancro.[6][4].
[1] [2] [3] [4] [5] [6] [22] Premio Nobel per la medicina assegnato agli scienziati per la ricerca sul sistema immunitario | Premi Nobel | The Guardian
[7] [8] [9] [10] [24] [25] [26] Frontiers | Il ruolo dell'epigallocatechina gallato nel microambiente tumorale, nella riprogrammazione metabolica e nell'immunoterapia
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1331641/full
[11] [12] [13] [14] [15] Recenti progressi sui meccanismi immunomodulatori del resveratrolo nel microambiente tumorale
https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1343
[16] [17] [18] [19] [20] [21] [23] [27] Frontiers | Chemioterapia sinergica ed effetti immunomodulatori della quercetina nel cancro: una revisione
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1547992/full